Etablering av en musintestinal tumörmodell och dess användning för att utvärdera naturlig deoxinukleosidkombination som terapi

Mutationer kan leda till utveckling av cancer men de kan också leda till uppkomsten av antigena neoepitoper som initierar immunogena antitumörsvar. Därför är cancer som muterar i hög takt mer immunogena och har bättre prognos i nyligen utvecklade cancerimmunterapier som aktiverar immunsvar än cancer med lägre mutationsfrekvens. Jag planerar att hitta sätt att öka mutationshastigheten, och därför öka neoepitopbördan i cancerceller men inte i normala celler. Tidigare arbete tyder starkt på att detta är möjligt i cancerceller med defekta mekanismer för DNA-replikation när deras pool av DNA-byggstenar (deoxinukleosidtrifosfat, dNTP) störs av exogena prekursorer (deoxinukleosider, dNs).

Målet med detta projekt är att generera en intestinal tumörmodell med en defekt DNA-replikationsfidelitetsmekanism i möss och identifiera kombination av dNs-behandling under vilken dNTP-pooler förändras. Förändringen leder till förhöjda mutationshastigheter, vilket kan öka neoepitopbördan som i sin tur leder till att cancerceller dör. Möss behandlade med dNs kommer att analyseras för mutationsbörda, tumörtillväxt och svar på terapi. Projektet kommer att leda till möjligheten att etablera ett skonsammare tillvägagångssätt för cancerbehandling genom administrering av naturliga dNs.