Möjligheter till ny behandling av inflammatoriska sjukdomar

Inflammatoriska sjukdomar kan behandlas med höga doser av normalt gammaglobulin. Mekanismen bakom effekten har hittills varit okänd, men vi har nyligen fått detaljerad kunskap om gammaglobulinets anti-inflammatoriska effekt. En familj av antikroppsbindande receptorer är av särkild betydelse för behandlingen. En antikroppsreceptor med hämmande egenskaper har oväntat visat sig vara nödvändig för effekten. Denna kunskap kan leda till helt nya behandlingsmetoder vid inflammatoriska sjukdomar.

Sedan över ett halvsekel har man använt gammaglobulin, framrenade humana antikroppar, som ersättningsterapi vid olika former av immunbristtillstånd. Gammaglobulinet utvinns ur serum som samlats från tiotusentals friska blodgivare och utgörs till största delen av antikroppar av IgG typ (figur 1). Antikroppar är ett av immunsystemets viktigaste vapen mot främmande mikroorganismer. De binder till bakterier och virus och kan sedan tillkalla specialiserade celler (sk fagocyterande celler; från grekiska phagos=äta) som hjälper till att eliminera inkräktarna.

IgG antikroppen. En antikropp består av olika funktionella delar. Den variabla antigenbindande delen är olika för varje antikropp och kan känna igen bakterier och virus eller ibland kroppens egna vävnader. Den konstanta delen binder till mottagarämnen (receptorer) på cellytan, sk Fc-receptorer.

IVIG-BEHANDLING MOT AUTOIMMUNA SJUKDOMAR

På senare tid har man upptäckt att gammaglobulin, om man ger det intravenöst i höga doser, sk IVIG-behandling, har en positiv effekt även vid vissa autoimmuna sjukdomar. Sådana tillstånd uppkommer när immunsystemet istället för att känna igen det som är främmande tar sikte på kroppens egna vävnader och bildar antikroppar mot dessa. Antikropparna drar sedan till sig fagocyterande celler som i sin tur ger upphov till inflammation och skada på vävnaden. Var skadan uppkommer beror därför på vilka antikroppar som bildats. Antikroppar mot röda blodkroppar ger upphov till blodbrist (autoimmun hemolytisk anemi), antikroppar mot blodplättar (trombocyter) leder till lågt antal blodplättar (idiopatisk trombocytopen purpura, ITP).

HUR VERKAR IVIG?

Vi har studerat IVIG-behandling av en autoimmun blodsjukdom, ITP. Sjukdomen uppträder som blödningar i hud och slemhinnor pga en allvarlig brist på blodplättar. Orsaken är att patienten bildar antikroppar mot blodplättarna som sedan förstörs. Symptomen av blodplättsantikropparna kan lindras genom höga doser gammaglobulin. Ett viktigt verktyg för att inhämta kunskap om olika sjukdomsförlopp är genetisk "knockout" som innebär att man tar bort en viss gen ur arvsmassan. Man kan på sätt studera om just den genen har betydelse för uppkomsten av olika sjukdomar.

SIGNALERING VIA FC-RECEPTORER

För att lära oss mer om IVIG-behandling av blodplättsbrist, ITP, har vi studerat möss som saknar receptorer (mottagarämnen) för antikroppar, sk Fc-receptorer. Dessa receptorer återfinns på ytan av bl a inflammatoriska celler i immunsystemet och känner av när en antikropp bundit till ett främmande ämne. Antikroppar som binder till blodplättar drar på så sätt till sig inflammatoriska celler via deras specifika Fc-receptorer. Då skickas en kraftig signal in i cellen. Denna signal leder till att blodplättarna tas upp av cellen och förstörs (fagocyteras; figur 2). Våra experiment har visat att det är en undergrupp av Fc-receptorer, s k aktiverande Fc-receptorer, som förmedlar den signalen. De aktiverande Fc-receptorerna balanseras av Fc-receptorer med motsatt funktion. Istället för att aktivera cellen när en antikropp bundits skickas istället en hämmande signal in i cellen som hindrar att cellen aktiveras. Därmed tas inte antikropp och blodplätt upp trots att de är bundna till en fagocyterande cell. Denna typ av Fc-receptor kallas för inhibitorisk receptor eftersom den hämmar (inhiberar) cellen.

Vid sjukdomen ITP bildas antikroppar riktade mot blodplättar. Efter att ha bundit till blodplättarna känns de igen av Fc-receptorer på cellytan. Aktiverande Fc-receptorer stimulerar cellen till att attackera de bundna blodplättarna.

NY UPPTÄCKT KAN GE RADIKALT NYA BEHANDLINGSMETODER

Försök med IVIG-behandling mot ITP har visat att behandlingen bygger på funktionen av de inhibitoriska Fc-receptorerna. IVIG ökar mängden av de inhibitoriska receptorerna på cellytan. Balansen ändras mellan aktiverande och hämmande signaler. Blodplättar som bundits av antikroppar tas inte längre upp av cellen och nivåerna av blodplättar i blodet kan återgå till det normala (figur 3). Effekten av gammaglobulin på de inhibitoriska receptorerna är en helt nyupptäckt verkningsmekanism för att motverka inflammation. Denna kunskap kan leda oss till radikalt nya behandlingsmetoder vid inflammatoriska sjukdomar.

Behandling med IVIG består av höga doser framrenade antikroppar (IgG) från friska blodgivare. Behandlingen leder till att en nyupptäckt typ av receptor, sk inhibitoriska Fc-receptorer uttrycks på cellen. När patientens antikroppar och blodplättar binds till Fc-receptorerna blockeras signaler till cellen och attacken mot blodplättarna uteblir.

ASTRID SAMUELSSON,
SSMF-STIPENDIAT, MIKROBIOLOGISKT OCH TUMÖRBIOLOGISKT CENTRUM, KAROLINSKA INSTITUTET

Intravenöst gammaglobulin (IVIG)
- Framrenat IgG från >10 000 friska blodgivare
- Ges intravenöst i höga doser: 1-2 g/kg kroppsvikt
- Används för behandling av inflammatoriska sjukdomar:
- Idiopatisk trombocytopen purpura (ITP)
- Autoimmun kärlinflammation (vaskulit)
- Guillain-Barrés sjukdom (nervinflammation)
- Multipel skleros (MS)

Idiopatisk trombocytopen purpura (ITP)
- Blodsjukdom som kan drabba både barn och vuxna
- Antikroppar mot ytan av blodplättarna leder till att dessa förstörs av
  inflammatoriska celler
- Allvarlig brist på blodplättar leder till blödningar i hud och slemhinnor

Dela/spara Dela eller tipsa