Mitokondriedysfunktion och dess retrograda inverkan på hjärt- och skelettmuskelceller

Primära mitokondriesjukdomar är sällsynta tillstånd som leder till progressiv multiorgansvikt. Högenergiberoende vävnader, såsom hjärt- och skelettmuskler samt hjärnan har ofta högre andel mutationer i mitokondrierna. Mitokondriernas mutationsnivåer och cellulär energibrist kan dock inte ensamt förklara den dramatiska variationen av symtom och sjukdomsprogression som finns mellan patienter. Således tror vi att olika celltypsspecifika organellstressvägar är involverade i att diktera det kliniska resultatet vid primär mitokondriesjukdom och att den retrograda signaleringen från mitokondrier till kärnan är avgörande för att bestämma den cellulära fenotypen. I detta projekt kommer vi att fokusera på inducerade pluripotenta celler (iPSCs) från patienter som bär den heteroplasmatiska m.3243A>G-mutationen, för att odla 3D-iPSC-härledda hjärt- och skelettmuskelvävnader. Det unika patientmaterialet i kombination med funktionella och mekanistiska analysmetoder som föreslås i detta projekt kommer att möjliggöra förtydligande av signaleringskaskader aktiverade på grund av mitokondriedysfunktion. Att besvara dessa frågor kommer inte bara att avslöja mekanismerna för primära mitokondriesjukdomar utan kommer också att belysa den grundläggande mekanismen bakom vanliga, mänskliga sjukdomar där mitokondriedysfunktion är en del.