Epigenetisk kontroll av det repetitiva genomet i mänsklig hjärnutveckling och sjukdom

Vårt DNA är en instruktionsbok som innehåller all information för att forma en hel människa. Det är anmärkningsvärt att mindre än 2% av vårt DNA består av gener, medan mer än hälften består av repetitiva sekvenser. Dessa repetitiva DNA sekvenser är svåra att studera eftersom de inte är tillräckligt unika för att kunna särskiljas från varandra, vilket därmed tidigare har uteslutit repetitivt DNA från funktionella studier av människans biologi. Dessa sekvenser är som ett genetiskt ’dark matter’ i den meningen att vi vet att de finns där, men att det är utmanande att undersöka deras funktion. Detta kunskapsglapp är problematiskt särskilt eftersom många kliniska studier påvisar genetiska kopplingar mellan olika hjärnsjukdomar och repetitiva DNA-sekvenser.
De senaste årens framsteg inom molekyl- och DNA-analystekniker möjliggör det föreslagna projektet som ämnar belysa rollen av repetitiva sekvenser i den mänskliga hjärnans utveckling. Vi fokuserar på hur DNA-sekvenserna regleras och kontrolleras av epigenetik, dvs molekylära modifieringar av DNA. Målet med projektet är att studera hur de repetitiva DNA-sekvenserna regleras av epigenetik vid utvecklingen av den friska hjärnan. Vi antar att repetitiva DNA-sekvenser har ett starkt inflytande på epigenetiken och därmed påverkar hur närliggande gener slås på och stängs av. Med sådan kunskap kommer vi kunna bättre förstå hur olika neurologiska sjukdomar, som är associerade med olika typer av repetitivt DNA, uppstår.

Influensa Specifika B-celler i luftvägsslemhinnor

Detta forskningsprojekt undersöker de skyddande funktionerna hos vävnadsresiderande minnes B-celler (BRM) i luftvägarnas slemhinnor, med fokus på nässlemhinnan (NT) och lungorna. BRM är specialiserade B-celler som förblir i vävnaden och kan aktiveras för att producera antikroppar. Studien syftar till att förstå faktorer som får dessa celler att stanna i vävnaden och hur de kan aktiveras för att skydda kroppen. Detta är viktigt för att förbättra förståelsen av immunförsvaret i luftvägarna och utveckla effektivare vacciner och behandlingar mot luftvägssjukdomar. Genom att använda mössmodeller och immunologiska tekniker kommer viktiga molekyler och pathways som är involverade i BRM-aktivitet att identifieras. Undersökningen kommer även att inkludera människor, där BRM-dynamik och specificitet kommer att studeras hos personer infekterade med influensa A-virus (IAV). Tillsammans med kliniska partners kommer näs-BRM-prover från patienter med olika sjukdomsgrader att analyseras för att utvärdera antigen-specifika svar. Resultaten kommer att användas för att designa och testa slemhinnevaccinationsstrategier.

Nya modeller för att förstå och behandla spridning av tjocktarmscancer

Tjocktarmscancer är den näst dödligaste cancerformen i världen. Många patienter kan behandlas framgångsrikt om sjukdomen upptäcks tidigt, men när cancern sprider sig till andra organ (metastaserar) blir behandlingen ofta ineffektiv och prognosen dålig. En viktig orsak är att cancercellerna kan förändra sin identitet och beteende, vilket gör dem svårare att bekämpa med läkemedel.
Det här projektet syftar till att identifiera vilka gener som gör att tjocktarmscancer blir mer aggressiv och sprids i kroppen. Vi kommer att använda avancerade verktyg, som RNA-sensorer och genredigering, för att följa hur cancerceller förändras i realtid – både i odlade celler och i möss. Vi kommer också att kartlägga hur dessa förändringar påverkar omgivande vävnad och immunförsvar, vilket är faktorer som bidrar till att tumörer blir motståndskraftiga mot behandling. Genom att förstå vilka genprogram som styr metastasering och behandlingsresistens kan projektet lägga grunden för nya, mer effektiva behandlingsstrategier och bättre modeller för att testa framtida läkemedel mot avancerad tjocktarmscancer.

Nya mål för att hindra neuron-till-gliom-synapser i glioblastom genom att blockera maligna genregulatoriska nätverk

Glioblastom (GB) är den vanligaste och mest aggressiva formen av primär hjärntumör, och trots intensiv forskning finns det ännu inga effektiva botemedel. Senare studier har visat att mutationer i icke-kodande DNA i regulatoriska sekvenser kan leda till skadliga förändringar i genuttrycket, vilket kan öka risken för cancer. DNA:s tredimensionella organisation påverkar kommunikationen mellan regulatoriska sekvenser och de gener som de kontrollerar. Större omstruktureringar i DNA kan därmed leda till förändrad funktion hos regulatoriska sekvenser. Nya data har visat att neuroner kan signalera till hjärntumörceller genom synapser och att detta främjar tumörprogression. Vi har identifierat viktiga transkriptionsfaktorer och genregulatoriska nätverk som styr denna synaptisk-kommunikation mellan neuroner och hjärntumörceller.
Vårt mål är nu att utveckla metoder för att hindra synapser mellan neuroner och hjärntumörer genom att blockera maligna genregulatoriska nätverk. Genom att använda vår expertis inom genregulatoriska nätverk, regulatoriska element, transkriptionsfaktorer och DNA:s 3D-organisation i GB kommer vår forskning att belysa hur blockering av maligna genregulatoriska nätverk kan hämma tumörtillväxten. Resultatet av detta arbete kommer att ge funktionellt stöd för nya terapeutiska strategier som syftar till att störa dessa relevanta neuro-cancerinteraktioner i glioblastom, en av de mest utmanande cancerformerna att behandla.

Dissektion av tumörreaktiva T-celler för att utveckla TCR-baserade immunterapier för multipelt myelom

Multipelt myelom (MM) är en form av blodcancer som påverkar plasmaceller i benmärgen. Dessa cancerceller producerar ett unikt antikroppsliknande protein kallat M-protein. Trots att dagens behandlingar kan bromsa sjukdomen, är MM fortfarande obotlig eftersom cancercellerna ofta kommer tillbaka. Ett stort mysterium inom forskningen är varför kroppens eget immunförsvar inte klarar helt av att eliminera MM celler.
I detta projekt undersöker jag hur immunceller, särskilt T-celler, reagerar på MM och varför deras försvar är otillräckligt. Genom att kartlägga vilka tumörproteiner T-celler kan känna igen och angripa, kan vi utveckla nya målinriktade behandlingar. Jag fokuserar särskilt på T-cellernas igenkänning av både unika och vanliga mutationer i cancercellerna.
Med hjälp av avancerad genetisk modifiering kommer jag att skapa specialdesignade immunceller – både T-celler och naturliga mördarceller (NK-celler) – som är skräddarsydda för att känna igen och eliminera MM-celler. Dessa modifierade celler kan bli grunden för nya immunterapier, där patientens eget immunförsvar förstärks för att effektivt bekämpa cancern.
Denna forskning kommer inte bara att bidra till bättre behandlingar för MM, utan kan också bana väg för nya precisionsmedicinska immunterapier mot andra typer av cancer. Genom att förstå hur immunförsvaret interagerar med cancerceller på en detaljerad nivå, kan vi utveckla mer effektiva och hållbara terapier för framtidens cancerbehandling.

Kartläggning av inflammatoriska mekanismer vid sepsis för förbättrad diagnostiska rutiner på akutmottagningen

Ansökan syftar till att kartlägga de molekylära mekanismer som driver det obalanserade inflammatoriska svaret vid sepsis, och att använda dessa insikter för att förbättra diagnostiska rutiner vid handläggning av akuta sjukdomstillstånd. Sepsis utgör ett globalt folkhälsoproblem med hög morbiditet och mortalitet. Diagnosen är utmanande, främst på grund av en komplex patofysiologi med både överaktiva och immunhämmande processer samt ospecifika sjukdomssymtom.
Jag ämnar uppnå mina forskningsmål genom att kombinera djupgående proteomikanalyser, flödescytometri, AI-algoritmer och väldefinierade patientkohorter.
Det första målet är att molekylärt kartlägga nyanser i det inflammatoriska svaret vid sepsis för att identifiera potentiellt behandlingsbara patientsubgrupper.
Det andra målet är att särskilja infektiöst driven från icke-infektiös inflammation genom att kontrastera inflammatoriska svar vid sepsis mot dem som ses vid akut pankreatit – en systemisk inflammation orsakad av vävnadsskada snarare än infektion.
Det tredje målet är att identifiera centrala patofysiologiska mekanismer vid systemisk inflammation, såsom organdysfunktion och aktivering av koagulationssystemet
Resultaten från dessa delmål kommer att ligga till grund för utvecklingen av en AI-driven diagnostisk modell som syftar till att förbättra diagnostiska rutiner på akutmottagningen, med målsättningen att möjliggöra tidigare och mer träffsäkra kliniska insatser vid sepsis och andra akuta åkommor.

Fysisk aktivitet och skelettmuskelfunktion hos barn med CP – Studier med fokus på prevention, intervention och patofysiologiska mekanismer

Cerebral pares (CP) beror på en hjärnskada som inträffar i tidig barndom och är den vanligaste orsaken till motorisk funktionsnedsättning hos barn. Det är väl känt att individer med CP är mer stillasittande jämfört med typiskt utvecklade individer vilket medför en ökad risk för kroniska sjukdomar senare i livet. Barn med cerebral pares får också spända och korta muskler ledande till böjda leder. Vad det är som händer i muskeln när den blir kort och styv eller behandlas med botulinumtoxin-injektioner (BoNT-A) i syfte att minska spänningen i muskeln är till stor del fortfarande okänt.

Vi vill med de planerade projekten brett undersöka vad som driver förändringar i muskeln när man har CP, hur muskeln reagerar på BoNT-A injektioner samt hur anpassad fysisk aktivitet kan motverka dessa effekter och minska stillasittande hos barn med allvarliga funktionshinder. Projektet är translationellt och undersöker hur effekter på molekylär nivå samverkar med beteende och funktion.

Förutom en ökad förståelse för hur muskeln är påverkad hos barn med CP, utvärderar om BoNT-A har den effekt vi hoppas eller om den möjligtvis är skadlig för muskeln. Med ledning av våra resultat kan vi säkerställa så att given behandling är effektiv och säker. Vidare hoppas vi exemplifiera hur man kan öka fysisk aktivitetsnivå och delaktigheten i föreningsliv för en stor grupp barn, ungdomar och unga vuxna med motoriska funktionsnedsättningar, vilket kan ha stor effekt både på deras fysiska och psykiska hälsa.

Cellulär och molekylär kartläggning av blod-nervbarriären vid hälsa och sjukdom

Det perifera nervsystemet utgörs av nervtrådar som sammankopplar alla kroppens vävnader med hjärnan. Blodkärl förser dessa nervtrådar med syre och näringsämnen för att de ska fungera optimalt, men i blodet kan det finnas toxiska kemikalier eller bakterier som kan orsaka skada i nervsystemet. Därför är blodkärlen i det perifera nervsystemet ogenomträngliga. Detta utgör den så kallade blod-nervbarriären.
I ett specifikt område i det perifera nervsystemet, som kallas dorsalrotsganglierna (DRG), gäller däremot inte denna regel. Där är blodkärlen i stället genomsläppliga för många slags ämnen i blodet. Den så kallade blod-DRG barriären, är av intresse av två anledningar:
(1) Det är oklart varför blodkärlen är utformade på detta sätt i DRG, men det tyder på ett kommunikationssystem mellan blodbanan och nervsystemet som är helt outforskad.
(2) Dessutom innebär det en särskild påfrestning för nervcellerna i DRG, då till exempel cytostatika kan ta sig in i vävnaden och orsaka skada. Detta tillstånd, som leder till känselrubbningar, förlust av koordination eller smärta kallas cytostatika-inducerad perifer neuropati och drabbar många människor som behandlas för cancer. I detta forskningsprojekt ska blod-DRG barriären kartläggas på cellulär och molekylär nivå för att förstå betydelsen av denna struktur vid både hälsa och sjukdom. Detta forskningsprojekt kan leda till nya typer av behandlingar som, genom att påverka blod-DRG barriären, kan förhindra sensoriska störningar och smärta.

Hudbakterier kontroll av antikroppsproduktion

Huden är vårt största och ytterst liggande organ, och det har till uppgift att skydda vårt inre mot många olika hot. Det bästa sättet att eliminera eventuella oönskade möten med bakterier eller virus är genom antikroppsproduktion. Frågan är – hur påverkar hudens förmåga att producera antikroppar dess hälsa? Mina preliminära data visar att honmöss har mycket starkare hud B-cellsimmunitet än hanmöss. Som vi vet är kvinnor också kända för att vara mer drabbade av autoimmuna hudsjukdomar och kroniska inflammatoriska tillstånd. Ny medicinsk forskning har beskrivit att hudsjukdomar ofta är kopplade till B-celler och antikroppar i det yttre lagret av huden som kallas epidermis. Mitt föreslagna forskningsprogram syftar till att undersöka hur bakteriespecifika B-celler och antikroppar bidrar till hudhälsa och patologier. Jag kommer att göra så genom att använda musmodeller för att studera de invecklade mekanismerna för cellulära interaktioner i hudmiljön. Jag kommer också att studera mänskliga prover för att förstå betydelsen av B-cellsrekrytering i homeostas och i sjukdomspatologi och progression. Genom musmodeller har jag tidigare visat att hudbakterier kan konstrueras för att inducera ett högspecialiserat immunsvar mot olika infektioner som stelkramp och difteri. Detta kommer att möjliggöra utvecklingen av nya icke-invasiva läkemedel och vacciner som kan appliceras som hudkrämer eller lotioner för att behandla patienter.

Ny generation CAR T-cellsbehandling direkt i patientens kropp – snabbare, säkrare och tillgängligare

CAR T-cellsbehandling har revolutionerat vården av vissa blodcancerformer, men bygger idag på en tidskrävande och kostsam process där patientens T-celler genetiskt modifieras i specialiserade laboratorier med hjälp av virus. Det här projektet utvecklar två metoder för att göra behandlingen snabbare, billigare och mer tillgänglig – direkt på sjukhus eller till och med direkt i patientens kropp.
För det första etableras en virusfri metod för att producera CAR T-celler vid Karolinska Universitetssjukhuset med hjälp av gensaxen CRISPR-Cas9. Genom att sätta in CAR-genen på en exakt plats i T-cellens DNA förbättras cellernas funktion, säkerhet och uthållighet.
För det andra utvecklas ett helt nytt leveranssystem – en så kallad AiDV (All-in-one Delivery Vehicle) – som i framtiden kan möjliggöra att T-cellerna modifieras direkt i kroppen. AiDV bygger på naturliga små blåsor från celler, så kallade extracellulära vesiklar, som kan transportera biologiskt material mellan celler. Genom att ladda dem med CRISPR-verktyg och en genetisk mall, och styra dem till T-celler, kan CAR T-celler skapas utan att behöva tas ut från kroppen.
Projektet har en stark klinisk förankring och kombinerar kortsiktig nytta med långsiktig innovation. Målet är att på sikt revolutionera CAR T-behandling – göra den enklare, billigare och tillgänglig för fler patienter. Tekniken är lätt att ändra och CAR T cellerna kan i framtiden även angripa andra cancerformer och andra sjukdomar såsom autoimmuna sjukdomar.