Målstyrd klamydia-behandling: Utveckling av nya läkemedel som skyddar hälsan

Klamydia är den vanligaste sexuellt överförbara bakteriella infektionen i Sverige och i världen. Den orsakas av Chlamydia trachomatis, en bakterie som lever och växer inuti våra kroppsceller. Utan behandling kan infektionen leda till långvarig smärta, infertilitet och komplikationer under graviditet. Idag behandlas klamydia med bredverkande antibiotika som slår ut många olika bakterier på en gång. De fungerar, men kan också störa kroppens nyttiga bakterier och öka risken för antibiotikaresistens. Därför behövs mer träffsäkra och skonsamma behandlingsmetoder. I min forskning studerar jag två nyupptäckta ämnen, kallade CA och CB, som kan stoppa klamydiabakterien på ett mer riktat sätt. För CA vet vi redan hur det fungerar, men för CB vill jag ta reda på hur det kan slå ut bakterien. Till skillnad från vanliga antibiotika verkar CB påverka en viktig process i människocellen som bakterien är beroende av för att överleva. Genom att störa denna process kan bakterien bli svagare och cellens eget försvar kanske hjälpa till att rensa bort infektionen. I projektet undersöker jag hur denna påverkan skadar bakterien och dess tillväxtmiljö inne i cellen. Jag kommer också att testa hur bra CA och CB kan ta bort infektionen i en laboratoriemodell som efterliknar verkliga förhållanden. Resultaten kan ge ny kunskap om hur klamydiabakterier samspelar med människoceller och lägga grunden för framtida behandlingar som är mer effektiva, mer hållbara och mindre skadliga för kroppen.

Avkodning av de metaboliska rötterna till hjärnåldrande och demens: Ett integrerat projekt inom neuroavbildning, biomarkörer, genetik, och metabolomik

Demens är ett växande problem i vårt åldrande samhälle, och med begränsade behandlingsmöjligheter är det avgörande att identifiera påverkbara riskfaktorer som kan förebygga sjukdomens uppkomst. Några av de starkaste riskfaktorerna för demens är kardiometabola avvikelser som fetma, högt blodsocker, högt blodtryck och högt kolesterol – sammantaget kallat metaboliskt syndrom (MetS). Eftersom MetS drabbar ~25% av vuxna och kan förbättras genom livsstilsförändringar, utgör det ett lovande mål för demensförebyggande åtgärder. Men mekanismerna som kopplar samman MetS och demens är okända.

För att åtgärda denna brist kommer projektet att: 1) Identifiera vilka mönster av metaboliska riskfaktorer som har starkast samband med demens; 2) karakterisera de långsiktiga förändringarna i hjärnan som är förknippade med MetS; och 3) Kartlägga de biologiska vägar som kopplar MetS till demens.

Vi kommer att använda långsiktiga data från >60,000 deltagare i den amerikanska ARIC-studien och det svenska tvillingregistret, inklusive upprepade bedömningar av metabolisk hälsa och kognition, flera typer av hjärnavbildning och omfattande biomarkörprofiler. Denna rikedom av data möjliggör detaljerad spårning av hur MetS påverkar hjärnan och de olika biologiska processer som kan vara inblandade. 

På lång sikt kommer resultaten från detta projekt att fördjupa vår förståelse för hur dålig metabolisk hälsa leder till demens och kan bidra till att styra utvecklingen av framtida terapeutiska strategier.

Stress och ålderns inverkan på självförnyande celldelningar hos mänskliga blodstamceller

Benmärgstransplantationer är en livräddande behandling för en rad allvarliga blodsjukdomar. Tillgången på donerat material är dock begränsad, vilket gör att många patienter inte kan få den vård de behöver. Bristen hindrar även utvecklingen av nya cell- och genterapier. Forskning har länge försökt hitta metoder att expandera mänskliga blodstamceller utanför kroppen, och nya rön visar att det kan vara möjligt. Detta innebär stora framsteg, men en central utmaning kvarstår: hur får man stamcellerna att effektivt föröka sig samtidigt som de behåller sin förmåga att utvecklas till alla olika typer av blodceller? Jag vill med detta projekt kartlägga hur mänskliga blodstamceller delar sig. Forskningen ska undersöka hur delningsmönstren förändras med åldern och hur yttre stressfaktorer påverkar celldelningarna. Jag kommer att använda en ny teknik för att odla cellerna under väldefinierade förhållanden i laboratoriet och kombinera den med en metod som fungerar som en streckkod för varje enskild cell, vilket ger detaljerad information om de odlade cellernas släktskap och sammansättning. Insikterna från projektet har stor potential att förbättra odlingen av stamceller i labbmiljö genom att styra dem mot självförnyelse. Målet är att kunskapen i slutändan ska leda till att fler patienter kan få tillgång till livräddande behandlingar.

Den dolda nervförbindelsen mellan tarmen och hjärnan

Kroppen kommunicerar ständigt med hjärnan för att hålla ämnesomsättningen i balans så att vi använder, lagrar och återställer energi vid rätt tillfällen. Mycket av denna information kommer från tarmen, som skickar signaler om vad vi äter och hur mätta vi är. Forskare vet redan mycket om de nervbanor som kopplar tarmen till hjärnan via vagusnerven, men en annan viktig väg har fått betydligt mindre uppmärksamhet: ryggmärgsnerverna. Dessa nerver överför information från tarmen till ryggmärgen, men hittills vet vi nästan ingenting om hur de påverkar aptit, blodsocker och energireglering.

Detta projekt undersöker hur dessa tarm–ryggmärgsbanor fungerar och vilken roll de spelar i regleringen av ämnesomsättningen. Med hjälp av avancerad avbildning och genetiska verktyg kommer forskningen att avslöja hur dessa nervceller reagerar på förändringar i tarmen och hur deras aktivitet påverkar ätande och ämnesomsättning. Genom att kartlägga denna tidigare okända kommunikationsväg kan studien bana väg för nya behandlingsstrategier mot fetma och diabetes genom att rikta in sig på kroppens egna nervbanor som kopplar samman tarmen och hjärnan.

Undersökning av somatisk mosaicism och tumörfröceller i glioblastom

Glioblastom (GBM) är den mest aggressiva och dödliga formen av hjärntumör. Trots intensiv behandling med kirurgi, strålning och kemoterapi återkommer tumören nästan alltid. Detta tros bero på att ett fåtal tumörfröceller överlever i till synes friska delar av hjärnan, långt från den ursprungliga tumören. Dessa ”tysta” celler liknar normala hjärnceller men kan starta tumörens återväxt. Mycket lite är känt om vad som gör dem unika, hur de uppstår eller hur de undgår upptäckt av den omgivande mikromiljön.

Projektet syftar till att avslöja GBM:s ursprung genom att kartlägga de första genetiska förändringarna som gör att vissa celler avviker från normal utveckling och blir tumörfröceller. Vi kommer att analysera donerade hjärnor från GBM-patienter och använda en banbrytande teknik som möjliggör analys av enskilda celler med oöverträffad detaljnivå. Metoden kan samtidigt upptäcka mutationer, mäta genaktivitet och identifiera epigenetiska markörer som styr genreglering. Genom att kombinera dessa data med avancerade spatiala metoder kan vi kartlägga var fröcellerna gömmer sig och hur de interagerar med hjärnans immunceller mikroglia.

Resultatet blir den första detaljerade kartan över hur GBM uppstår, från den initialt muterade cellen till dess tidiga interaktioner med hjärnans immunsystem. Genom att identifiera de tidigaste och mest sårbara stadierna kan arbetet bana väg för tidigare diagnos och nya terapier som angriper GBM:s rötter.

Spatiotemporal kartläggning av hjärnans utveckling vid Timothy-syndrom med enkelcells- och helhjärns-3D-avbildning

Vår hjärna utvecklas genom en noggrant tidsstyrd process där unga nervceller bildas, förflyttar sig till rätt plats och kopplas samman till intrikata nätverk. När denna process störs kan det leda till allvarliga utvecklingsstörningar. En sådan sjukdom är Timothy syndrom (TS), en sällsynt men svår genetisk störning som ofta är kopplad till autismspektrumtillstånd. TS orsakas av mutationer i genen som påverkar flödet av kalcium i nervceller, en signal avgörande för deras tillväxt och kommunikation. Trots att genen är känd saknas fortfarande en tydlig förståelse för hur dessa mutationer påverkar hjärnans utveckling. En stor utmaning är att hjärnans processer sker i tre dimensioner, men forskare har traditionellt studerat dem i tvådimensionella snitt eftersom mikroskop inte kan ”se” in i hela, intakta hjärnor. Därför har vi hittills endast haft en fragmenterad bild av hur nervceller växer och organiseras. I detta projekt kommer jag att använda en ny teknik, nyligen utvecklad i vårt laboratorium, som gör hela hjärnor genomskinliga så att de kan undersökas i sin naturliga form. Jag kommer också att vidareutveckla metoden för att upptäcka flera molekyler samtidigt, vilket ger en mer komplett bild av hjärnans organisation. Genom att kombinera genetiska modeller med 3D mikroskopi kommer projektet att avslöja hur en enda mutation kan omforma hjärnans utveckling och fördjupa vår förståelse av tillstånd som autism, något som kan bana väg för bättre diagnostik och mer riktade behandlingar

Identifiering och reglering av differentieringen av humana vävnadsbosatta minnes-T-celler

När vi drabbas av en virusinfektion, som influensa eller covid-19, skapas minnes-T-celler som hjälper kroppen att känna igen och snabbt bekämpa samma virus nästa gång. De mest effektiva av dessa celler finns inte i blodet, där man oftast tar prover, utan i kroppens vävnader, som lungor, tarm och hud. Där ligger de kvar som ett lokalt ”försvarslag” redo att stoppa infektionen där den börjar. Dessa celler kallas vävnadsresidenta minnes-T-celler (TRM).

Trots att TRM-celler är centrala för vårt skydd mot infektioner är det fortfarande oklart hur de bildas, vilka signaler i vävnaderna som styr dem och varför vissa grupper ger ett starkare och mer långvarigt försvar. Mycket av dagens kunskap kommer från blodprover eller djurmodeller, vilket gör att viktiga mekanismer i människans vävnader ännu inte är kartlagda.

I detta projekt undersöker jag TRM-celler direkt i mänskliga organ och använder avancerade metoder som enkelcellsanalys och laboratoriemodeller som efterliknar vävnadsmiljöer. Genom att studera hur olika faktorer påverkar TRM-cellernas utveckling och överlevnad vill jag skapa en mer komplett bild av hur våra mest effektiva försvarsceller formas.

Denna kunskap kan få stor betydelse. Om vi förstår hur långlivade och skyddande TRM-celler uppstår kan framtida vacciner och behandlingar utformas för att stärka immunförsvaret just där virus tar sig in. Projektet har därför potential att förbättra skyddet mot smittsamma sjukdomar och öppna nya möjligheter inom cancerimmunoterapi.

Studier kring hur antikroppar kan stoppa flera luftvägsvirus – vägen mot breda och säkra vacciner

RSV och hMPV är två vanliga luftvägsvirus som kan göra spädbarn, äldre och personer med svagt immunförsvar svårt sjuka. Varje år drabbas över 45 miljoner små barn, och fler än 100 000 dör. Det finns numera vacciner mot RSV, men inget skydd mot hMPV. Tidigare försök att ta fram RSV-vacciner misslyckades eftersom de gav antikroppar som inte kunde oskadliggöra viruset och i stället förvärrade sjukdomen. Därför behöver vi förstå vilka antikroppar som verkligen ger skydd – och gärna skyddar mot båda virusen samtidigt.

Både RSV och hMPV har ett viktigt ytprotein, F-proteinet, som i sin ”prefusionsform” är extra sårbart för antikroppar. Eftersom denna form liknar varandra mellan de två virusen kan vissa antikroppar neutralisera båda. Men vi vet ännu inte hur dessa tvärskyddande antikroppar fungerar eller exakt var på proteinet de binder.

I projektet kommer jag att isolera sådana antikroppar från friska och vaccinerade personer, undersöka hur de fungerar och bestämma deras struktur tillsammans med virusens F-protein med hjälp av avancerad kryo-elektronmikroskopi. Genom att kartlägga de delar där antikropparna fäster kan vi förstå vad som krävs för ett brett och säkert skydd. Denna kunskap kan i sin tur leda till smartare vacciner och behandlingar som effektivt skyddar mot både RSV och hMPV.

Säkerhet för barnet av läkemedelsbehandling under graviditet och amning

Frågor om läkemedelsanvändning under graviditet och amning är ofta svåra att besvara för vårdpersonal, eftersom det finns stora kunskapsluckor kring hur mediciner påverkar barnets hälsa. För vissa nyare läkemedel är osäkerheten särskilt stor. Ett exempel är det centralstimulerande ADHD-läkemedlet lisdexamfetamin (Elvanse®), som används allt oftare under graviditet och amning. En annan viktig läkemedelsgrupp är monoklonala antikroppar, däribland adalimumab (Humira®), som används vid reumatiska sjukdomar och är ofta avgörande för kvinnors behandling under graviditet och amning.

I det här projektet vill vi undersöka hur säkra dessa läkemedel är under graviditet genom att analysera data från svenska nationella register. Vi kommer också, i kliniska studier, undersöka hur barn påverkas när de exponeras för dessa läkemedel via bröstmjölk. Dessutom ska vi utvärdera hur tillförlitlig informationen om amning är i Graviditetsregistret, för att sedan om möjligt använda registerdata för att studera läkemedelssäkerhet vid amning.

Projektet genomförs vid Centrum för farmakoepidemiologi på Karolinska Institutet, i samarbete med gruppledare Dr Carolyn Cesta och flera kliniska experter. Resultaten kan bidra till ökad kunskap om hur säkert det är att använda lisdexamfetamin och monoklonala antikroppar under graviditet och amning vilket skulle bidra till förbättrad hälsa för både mödrar och barn. Det kan också öppna upp för nya sätt att studera läkemedelsanvändning under amning i framtiden.

Bedömning av hjärt- och kärlsjukdom med fotonräknande datortomografi

Hjärt- och kärlsjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i Sverige och i västvärlden. Skiktröntgen av hjärtats kranskärl rekommenderas vid utredning av patienter med bröstsmärta och med låg till intermediär risk för kranskärlssjukdom. På konventionell skiktröntgen kan förträngningar uteslutas, medan graden av förträngning inte alltid speglar risken för hjärtinfarkt eller påverkan på blodflödet i hjärtmuskeln.
Denna studie testar en ny skiktröntgenmetod baserad på fotonräknande teknik som potentiellt samtidigt kan kvantifiera förändringar i kärlväggen, blodflödet i kranskärlen och hur väl hjärtmuskeln genomblöds. Projektet omfattar tre delar: 1) att jämföra fotonräknande skiktröntgen med avancerade katetermetoder för att bedöma plack och blodflöde i kärlen; 2) att undersöka hur väl metoden kan bedöma hjärtmuskulaturen, samt 3) att utvärdera om beräkningar från fotonräknande skiktröntgen kan förutsäga framtida hjärthändelser. Målet är att göra skiktröntgen av hjärtats kranskärl mer precis och kliniskt användbar, minska onödiga ingrepp och möjliggöra mer individualiserad prevention av åderförkalkning i tidiga stadier.