Förstå effekterna av sömnbrist på neuroinflammation och autoimmunitet

Vårt immunsystem, som ansvarar för att skydda oss från främmande ämnen, är komplext och består av en mängd olika celltyper. Varje celltyp har en specifik funktion, men alla celler samarbetar tillsammans för att upprätthålla individens hälsa. En rad externa faktorer kan påverka immunsystemet, och faktorer som sömn eller kost kan påverka immunförsvaret negativt. Sömn är oumbärligt för människan och vi bör sova en tredjedel av våra liv. Det är känt att sömnbrist kan påverka ens självuppfattning och beslutsfattande, men den långvarig effekten av sömnbrist är mindre studerad, framför allt dess påverkan på immunsystemet. Vår moderna livsstil är krävande för vår sömnhälsa och kan leda till ökad risk för sjukdomar så som fetma, diabetes, cancer och autoimmuna sjukdomar. Vårt mål med detta forskningsprojekt är att förstå och karakterisera effekterna av sömnbrist genom att använda fysiskt eller genetiskt modifierande musmodeller för fragmentarisk sömn. Vi kommer att utgå från tidigare studier utförda i Swirski laboratoriet som har visat att avbruten sömn förvärrar åderförkalkning and minskar pluripotens hos cellerna. Vårt projekt kommer att fokusera på effekterna av sömnbrist på inflammation, med fokus på B celler. Dessa celler producerar antikroppar som kan eliminera främmande ämnen i kroppen, men dysfunktionella B celler kan också angripa kroppens egna celler vilket kan leda till utveckling av autoimmuna sjukdomar så som lupus. Resultaten från detta projekt kommer att leda till en ökad förståelse för hur sömnbrist påverkar immunförsvaret, vilket förhoppningsvis kan bidra till implementation av bättre sömnvanor och därmed ökad hälsa och livskvalitet.

Neutrofilers fångstnät som prognostiska och diagnostiska biomarkörer vid myeloproliferativa sjukdomar och allvarliga ospecifika symptom som kan tyda på cancer

Myeloproliferativa sjukdomar (MPN) är kroniska blodsjukdomar med ökad risk för blodproppsbildning. Mekanismerna bakom denna ökade risk är fortsatt inte klarlagda. Data från djurmodeller pekar på att en viss typ av celler i blodet, neutrofiler, kan utsöndra sitt kärninnehåll som ett nät och orsaka blodpropp. Vi har tagit fram en ny metod att mäta dessa nät i blod, och genomför nu studier för att se om det kan förklara den ökade risken för propp även hos patienter med MPN. Vi är också intresserade om olika behandlingar mot MPN kan påverka neutrofilers benägenhet att släppa ut sina fångstnät. Dessutom undersöker vi denna markör tillsammans med andra för att se om man kan hitta cancer tidigare hos patienter med allvarliga ospecifika symptom som kan tyda på cancer. Vi hoppas att vår forskning på sikt ska leda till ökad förståelse, bättre behandling och säkrare metoder för att avgöra prognosen hos patienter med myeloproliferativa sjukdomar. Om neutrofilers fångstnät visar sig ha en roll i dessa sjukdomar skulle det öppna upp för helt nya sätt att behandla sjukdomen och minska risken för blodproppar, som i nuläget är hög trots traditionell behandling. Förhoppningen är dessutom att kunna utröna om neutrofilers fångstnät, ensamma eller tillsammans med andra biomarkörer, kan bidra till tidigare cancerdiagnos hos patienter med allvarliga ospecifika symptom som kan tyda på cancer.

Kartläggning av immunceller och cellulära nätverk i tarmen vid Crohns sjukdom och tjocktarmscancer

Kolorektal cancer är en av de vanligaste och mest dödliga cancerformerna i Sverige. En stor riskfaktor för att utveckla tjocktarmscancer är inflammatorisk tarmsjukdom. Inflammatorisk tarmsjukdom kan delas upp i två sjukdomar: ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Många läkemedel mot inflammatorisk tarmsjukdom förlorar effekt med tiden och det finns idag inget botemedel. Vi kommer att använda ny teknik för att titta på individuella immunceller och vad de gör i frisk tarm, sjuk tarm och i kolorektala tumörer. Detta kommer att hjälpa oss att bättre förstå vad som orsakar Crohns och vilka celler som avviker mest från det normala. Vi hoppas också kunna förstå tjocktarmscancer bättre, vad immunsystemet gör inuti kolontumörer och hur immunsystemet kan besegra tjocktarmscancer. Vi tror att vi genom att kartlägga immunceller i tarmen kan upptäcka vad som går fel i båda sjukdomarna och varför. Vi vill också hitta en målriktad behandling av Crohns sjukdom som skulle kunna leda till långa symptomfria perioder, eller till och med ett botemedel, och därmed en förbättrad livskvalitet för patienten. Genom att kartlägga och förstå immunceller inuti tumörer i tjocktarmscancer hoppas vi också kunna identifiera bättre mediciner och/eller andra behandlingar för sjukdomen.

Förståelse för lungcancermetastas

Lungcancer är den främsta orsaken till cancerrelaterade dödsfall över hela världen och metastasering, spridningen av tumörceller från primära organ till sekundära organ, förblir den främsta orsaken till dessa dödsfall. Det som främst hindrar behandling är bristen på kunskap om vad som bidrar till att cancer metastaserar. Detta projekt syftar till att studera vad som orsakar och påskyndar metastasering av lungcancer. Mer specifikt kommer vi att utforska rollen av laktat, en substans som våra kroppar producerar under processen då mat omvandlas till energi. Vi har upptäckt att laktat i lungcancer kan spela en roll i att göra cancerceller mer aggressiva. Vi vill veta vilka gener och proteiner som är involverade samt undersöka hur immunsystemet reagerar eftersom det är kroppens försvarsmekanism mot cancer. Med detta projekt vill vi minska kunskapsglappet inom cancerbiologi och bidra till kunskapen om metastatiska celler och mekanismerna bakom spridning av lungcancer. Vi hoppas också att vårt arbete leder till nya behandlingar och eventuellt förbättrad vård för patienter.  Om vi hittar specifika gener eller proteiner som är avgörande för lungcancerns superkrafter kan det möjliggöra utvecklingen av läkemedel som riktar in sig på dem. Dessa läkemedel skulle potentiellt kunna stoppa utveckling av cancer och göra den mindre dödlig. Vårt projekt handlar om att titta in i den mikroskopiska världen av lungcancerceller, förstå hur laktat är involverat och i slutändan hitta sätt att överlista denna sjukdom.

Nya fibroblast-relaterade biomarkörer och läkemedelsmål för tamoxifen resistens vid ER+ bröstcancer

Bröstcancer (BC) förekommer i olika former. Den vanligaste formen är beroende av hormonsignalering för tillväxt. Vanlig behandling för dessa tumörer är läkemedel som blockerar hormonsignalering. Denna behandling är verksam i de flesta fall, men vissa patienter har tumörer där behandlingarna inte fungerar. Syftet med detta projekt är att ta fram test som identifierar patienter som behöver ytterligare behandling och att bidra till utveckling av nya läkemedel som kan hjälpa dessa patienter.

Nya forskningsrön har visat att samspel mellan tumörceller och en typ av stödjeceller i tumören – fibroblaster – kan hindra effekten av hormonblockerande läkemedel. Detta projekt utvecklar dessa fynd genom analyser av tumörer och genom experimentella studier. Projektet har ett dubbelt syfte; att identifiera nya tester för rätt behandling och att förstå hur fibroblaster motverkar de läkande effekterna av hormonblockerande läkemedel. Arbetet sker genom samarbeten med grundforskare, kliniker och forskare från företag. 

Det övergripande målet är att bättre förstå hur samspelet mellan fibroblaster och bröstcancerceller motverkar tumörens känslighet för behandling. Studierna är baserade på tumöranalyser kan förhoppningsvis bidra till bättre precision i diagnostik.  Förståelsen av dessa mekanismer kan också leda till fynd som kan bidra till utveckling av nya effektivare läkemedel som förbättrar behandlingsresultaten i hormonberoende BC.

Kartläggning av ärftliga, tarmbakteriedrivna epigenetiska förändringar och deras roll i utveckling av metabola sjukdomar

I våra tarmar finns biljoner bakterier som har en avgörande betydelse för vår hälsa. Förändringar i tarmens bakterier, i den så kallade tarmmikrobiotan, är knutet till metabola sjukdomar som typ 2-diabetes och fetma. Vi har tidigare visat att molekyler producerade av tarmmikrobiotan reglerar epigenetiken, det vill säga att de reglerar hur DNA läses av och uttrycks. Flera separata studier har visat att olika miljöfaktorer tidigt i livet påverkar tarmmikrobiotans sammansättning, epigenomet, och benägenheten att utveckla metabola sjukdomar. Inga studier har dock kopplat samman dessa tre fenomen, det vill säga (1) om moderns bakterieuppsättning påverkar avkommans epigenom, (2) om efterföljande generationer nedärver epigenetiska förändringar som orsakas av tarmbakterier och (3) vilken roll dessa ärftliga förändringar har för utveckling av metabol sjukdom. Mitt övergripande mål är att i en musmodell av flera generationer fastställa vilken roll moderns bakterier spelar för ärftliga epigenetiska förändringar och om de bidrar till en ökad benägenhet att utveckla sjukdom. Eftersom metabola sjukdomar står för en omfattande del av den globala dödligheten och är en tung ekonomisk belastning för samhället, finns det ett stort behov av att öka kunskapen om hur miljöfaktorer tidigt i livet påverkar benägenheten att utveckla metabol sjukdom. Resultaten från denna studie kommer att kunna utnyttjas för utveckling av nya bakterie- och epigenombaserade terapeutiska läkemedel.

Strålbehandling av huvud- och halscancer:  Svikt med nuvarande behandlingsstrategier & FLASH för framtiden

Huvud- och halscancer är den sjätte vanligaste cancerformen i Sverige. Antalet fall ökar och insjuknandeåldern sjunker. Majoriteten av patienterna strålbehandlas. Detta projekt syftar till att (1) öka chansen till bot för högrisk-patienter, (2) minska risken för oönskade biverkningar för patienter med god prognos, samt (3) undersöka hur effektiv en ny strålmetod är att bota cancertumörer.

(1) Vi vill identifiera vilka patienter som har förhöjd risk att utveckla fjärrmetastaser samt risk för att huvudtumören inte svarar på behandling. Hypoteserna är att spridningsmönstret till halslymfkörtlar identifierar patienter som senare utvecklar fjärrmetastaser, samt att huvudtumörens volym avgör chansen för bot. Vidare undersöks effekten av att ge strålbehandling 6 i stället för 5 gånger i veckan. I Sverige har sjukhus haft olika behandlingstradition och ungefär hälften har behandlats med respektive schema. Utfallet för >5000 patienter kommer studeras.

(2) Trots att modern strålbehandling kan precisionsstyras är det oundvikligt att frisk vävnad tar skada. Genom analys av patientrapporterade biverkningar över tid, kommer vi att identifiera vilka friska vävnader som ger mest påverkan på livskvalitet

(3) FLASH är en lovande ny metod där strålbehandling ges på bråkdelen av en sekund. Tidigare studier har visat att frisk vävnad då inte tar lika mycket skada. Vi vill nu säkerställa att det inte sker på bekostnad av tumöreffekten, dvs att FLASH dödar tumörceller effektivt.

Upptäcka och fokusera på nya punkter för cellväggens sårbarhet hos bakterier

Antibiotikaresistenta bakterier håller på att bli ett stort problem, vilket gör dagens antibiotika mindre effektiva. För att tackla detta problem behöver vi en bättre förståelse för hur den skyddande väggen av peptidoglykan hos dessa bakterier fungerar. Vårt labb vid MIMS/Umeå universitet har hittat nya sätt att studera denna vägg och avslöjat ett mer komplext system än förväntat.

Våra upptäckter avslöjade många nya element som är involverade i att upprätthålla denna vägg och som skulle kunna vara potentiella mål för nya antibiotika. Vi identifierade bland annat en transportör och en ny typ av protein som skulle kunna vara en nyckel i denna process. Detta resultat är mycket viktigt eftersom det förändrar vår förståelse av hur bakterieväggar byggs upp. Vår plan är att hitta de olika komponenter som utgör bakterieväggen hos olika sjukdomsframkallande bakterier. Vi vill förstå hur dessa väggar fungerar och förändras och hur denna kunskap kan bidra till att skapa bättre behandlingar för infektioner.

Den mikrobiella metaboliten imidasolpropionats påverkan på typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom

Kardiometabola sjukdomar, inklusive typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom, ökar i världen. Människans tarmmikrobiota kan bidra till kardiometabola sjukdomar genom produktion av bioaktiva metaboliter. Personer med kardiometabola sjukdomar har en förändrad sammansättning av tarmmikrobiotan som i sin tur producerar andra metaboliter än hos friska individer. Forskargruppen där jag ska göra min postdoc har visat att personer med typ 2-diabetes och hjärtsvikt har förhöjda cirkulerande nivåer av imidasolpropionat (ImP); en metabolit som endast tarmbakterierna kan tillverka från aminosyran histidin. Kronisk njursjukdom, vanligen förekommande hos personer med typ 2-diabetes och hjärtsvikt, kan leda till förhöjda nivåer av ImP i kroppen. Det är dock okänt om de förhöjda ImP-nivåerna bidrar till sjukdomsutvecklingen. I detta projekt kommer vi med hjälp av musmodeller och cellmodeller undersöka hur ImP påverkar typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom. Syftet är att identifiera specifika mikrobiella mål kopplade till kardiometabola sjukdomar som sedan kan användas för att utveckla diagnostiska, förebyggande och terapeutiska åtgärder. Detta kommer att vara viktigt för utvecklingen av nya behandlingsformer inriktade på ImP-produktion. Behandling inriktad på tarmmikrobiotan kan ha fördelen att man undviker bieffekter som behandling inriktad på kroppens celler ofta medför.

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och risk för hjärtkärlsjukdom

IBD utgörs främst av Crohn’s sjukdom och ulcerös kolit. Typiska symptom är buksmärta, viktnedgång och diarréer. Tidigare studier har visat att IBD personer löper en ökad risk för död och tjocktarmscancer. Hjärtkärlsjukdom är en av de viktigaste dödsorsakerna vid IBD men kunskapen om vilka faktorer som påverkar risken för hjärtkärlsjukdom bland IBD-patienter är begränsad.

Målet med min forskning är att besvara frågorna 1) Löper IBD patienter en ökad risk för hjärtkärlsjukdom? 2) Hur påverkas risken för hjärtkärlsjukdom av kvarstående tarm-inflammation och sjukdomsaktivitet vid IBD? 3) Hur påverkas risken för hjärtkärlsjukdom av mediciner som ges mot IBD?

Vi kommer använda innovativa och avancerade epidemiologiska forskningsmetoder för att adressera dessa relevanta frågor. Genom personnummer kommer vi att länka data från IBD patienter till svenska nationella hälsoregister. Därefter bygger vi en kohort bestående av IBD-patienter och kontroller. Projekt kommer bedrivas vid Institutionen för Medicinsk Epidemiologi och Biostatistik vid Karolinska Institutet.

Vårt projekt gör det möjligt att fylla flera kunskapsluckor där vi kommer att identifiera 1) IBD-patienter som löper en särskilt hög risk att drabbas av hjärtkärlsjukdom 2) kliniska särdrag hos IBD-patienter som är kopplade till hjärtkärlsjukdom 3) hur IBD-mediciner påverkar risken för hjärtkärlsjukdom vid IBD. Sammantaget ger vår studie en ökad förståelse av sambandet mellan IBD och hjärtkärlsjukdom.