Molekylär kartläggning och design av framtidens IgA-antikroppar för en bred immunitet i luftvägarna

IgA-antikroppar i luftvägarnas slemhinnor spelar en avgörande roll i vårt skydd mot luftvägsinfektioner. Passiv immunisering genom att tillföra IgA-antikroppar i en nässpray direkt på luftvägarnas slemhinna är en lockande strategi med snabb lokal effekt, få biverkningar och enkel tillverkning och administrering. Men forskningen kring antikroppsimmunitet har främst fokuserat på IgG i blodet, vilket lämnar en betydande kunskapslucka kring vilka egenskaper hos IgA-antikroppen som är mest avgörande för skydd mot infektion. Under de kommande fem åren siktar vi på att kartlägga IgA-antikroppens struktur och funktion på molekylärnivå. Genom att dra nytta av vår unika biobank med humana nässekretprov och en ny och känslig masspektrometrisk metod som undersöker IgA-antikroppens kolhydratstrukturer – ett hittills helt outforskat fält – kommer vi att kartlägga sambandet mellan IgA-antikroppens struktur på slemhinnan och skydd mot infektion. De mest lovande IgA-antikropparna kommer att valideras in vitro och i djurmodeller. Slutligen kommer vi att skapa genetiskt modifierade IgA-antikroppar som när de tillförs slemhinnan har potential att effektivt blockera infektioner med luftvägsvirus. Risken för nya pandemier understryker vikten av utvecklingen av nya strategier som kan stoppa smitta och virusspridning. En antikroppsberedning som ger en god och snabb skyddseffekt efter att ha sprayats på näsans slemhinna har förutsättningar att nå hög användning med bred immunitet på global nivå.

Foto: Ludvig Kostyal

Immunsvar associerade med skydd eller sjukdom vid tuberkulos

Tuberkulos är en av de infektionssjukdomar som dödar flest människor årligen. Världshälsoorganisationen (WHO) uppskattar att cirka var fjärde individ är infekterad. De flesta kontrollerar infektionen, men lever samtidigt med risken att utveckla aktiv sjukdom. Vi vet i nuläget inte varför vissa personer kontrollerar bakterien, medan andra utvecklar sjukdom. Vi kan heller inte identifiera de som blivit helt friska från infektion eller de är på väg att utveckla sjukdom. Vi har som målsättning att förbättra vår förståelse om varför vissa kontrollerar infektionen medan andra inte gör det. Vi vill sedan använda denna information för att utveckla diagnostik som kan upptäcka sjukdomsutveckling hos infekterade individer innan de blir smittsamma och på så sätt hindra sjukdomsspridning. Vi har samlat provmaterial från individer i olika stadier av infektion. Genom att jämföra olika delar av immunsvaret hos dessa individer samt studera vilka som utvecklar aktiv sjukdom så kan vi bättre förstå vad som är ett bra, respektive dåligt immunsvar och hur vi kan mäta det innan sjukdomen bryter ut. Tuberkulosbakterien har en snabb utveckling av resistens mot existerande antibiotika. Det nuvarande vaccinet kan också bara delvis skydda främst barn mot vissa typer av sjukdomen. För att utveckla nya behandlingsmetoder samt minska spridning och uppkomst av tuberkulos behövs därför bättre förståelse för sjukdomens olika stadier och bättre diagnostik.

Foto: Carolina Sousa Silva

Proteomiska sårbarheter i akut leukemi

Akut leukemi är en cancer i blodet som drabbar alla åldrar, även spädbarn. Forskning visar återkommande att akut leukemi hos yngre patienter och äldre patienter är helt olika sjukdomar med distinkta molekylära processer. Det finns ett stort behov av utvecklandet av nya skräddarsydda behandlingar som riktar in sig på sjukdomens biologi och dess molekylära mekanismer, men hittills vet man dock alltför lite om de molekylära detaljerna som särskiljer leukemi hos barn och vuxna. Ett lovande tillvägagångssätt är att rikta in behandlingen på de interaktioner som sker mellan cancercellerna och deras lokala mikromiljö, men vi behöver veta mer om vilka dessa interaktioner är och vilka som är lämpliga att rikta behandling mot. I synnerhet är det viktigt att vi studerar proteinerna som är den typen av molekyler som påverkar hur sjukdomen beter sig. Projektet syftar till att identifiera nya måltavlor för skräddarsydd behandling av akut leukemi hos barn och vuxna. Med hjälp av avancerad teknik kommer vi att analysera samspelet mellan leukemicellernas proteom – som är den samlade bilden av alla proteiner inom en cell – och proteinerna i cellernas omgivning. De proteiner och protein-samspel vi identifierar kommer utgöra lovande nya angreppspunkter som är anpassade för att bekämpa denna cancertyp specifikt hos barn och vuxna. Vi planerar att ta våra resultat vidare vid projektets slut med förhoppningen att utveckla skräddarsydda behandlingsmetoder som är mer effektiva och skonsamma.

Vaccination av gravida – studier om vaccinationsupptag, säkerhet och effektivitet hos mor och barn

Under de senaste 15 åren har vaccination under graviditet föreslagits som en idealisk strategi för att skydda gravida, foster och spädbarn mot allvarliga infektioner. Vi planerar att studera vaccination av gravida med syftet att skydda deras barn mot kikhosta och respiratoriskt syncytialvirus (RSV). Vi kommer undersöka faktorer kopplade till vaccinationsupptag, vaccinernas säkerhet och hur effektiva de är på att förhindra dessa infektioner.

Varje år behöver >10 000 spädbarn i Sverige söka sjukhusvård på grund av svår luftvägsinfektion orsakad av RSV, vilket leder till en enorm stress för familjerna, men också för sjukvården som helhet. Även om kikhosta är ovanligt, är det en potentiellt livsfarlig infektion hos barn och 2014 dog flera barn i Sverige på grund av kikhosta. Förekomsten av infektionen varierar och var under COVID-19-pandemiåren låg. Låga nivåer av kikhosta följs dock ofta av snabba ökningar på grund av lägre immunitet i samhället och vi ser nu en ökad förekomst. Under hösten 2023 behövde flera barn söka sjukhusvård i Sverige på grund av kikhosta.

I Sverige har vi en unik möjlighet att använda familjelänkade registerdata för epidemiologiska undersökningar av faktorer kopplade till vaccinationsupptag, vacciners säkerhet och effektivitet. Svaren på våra forskningsfrågor är relevanta både nationellt och internationellt och kan bidra till att upprätthålla allmänhetens förtroende för vaccinrekommendationerna, samt minska sjukdomsbörda och dödlighet i samhället.

Artificiell sinnesmodalitet för taktil perception av andras uppmärksamhet: En ny terapeutisk intervention för att underlätta social kognition vid autism?

Att rekonstruera andras uppmärksamhet är grundläggande för vår förmåga att läsa av andra människors tankeinnehåll (s k theory of mind), vilket personer med autism ofta uppvisar svårigheter med. En traditionell förklaring inom psykologin är att vi följer andras uppmärksamhet genom att följa deras blickriktning. Men i en serie studier visade jag nyligen att hjärnan konstruerar en mycket mer komplex modell: våra hjärnor genererar en subtil, falsk rörelsesignal som flödar från ögonen till objekt i uppmärksamhetsfokus, och som uppfattas utöva en lätt mekanisk kraft på objektet. I detta projekt kommer vi simulera hjärnans undermedvetna uppmärksamhetsmodell genom att utveckla en artificiell sinnesmodalitet som låter användaren fysiskt känna av en annans uppmärksamhet, med målet att förbättra theory of mind-förmåga. I mål 1-2 kommer vi kombinera motion capture och eye tracking-metoder och kartlägga outforskade basala aspekter av jag-relaterad blickperception. I mål 3-4 kommer vi synkronisera experimentsuppställningen med en haptisk feedback-dräkt, som låter användaren fysiskt (taktilt) känna av platsen och kvaliteten av en annans uppmärksamhet riktad mot jaget. Vi kommer rekrytera autistiska deltagare för att testa hypotesen att denna nya ’sociala sinnesmodalitet’ för taktil perception av andras uppmärksamhet kan förbättra social förmåga. Resultaten har potential att översätta nya grundvetenskapliga rön till en innovativ klinisk intervention för att förbättra social kognition.

Foto: Ulf Sirborn 

Dechiffrering av molekylära mekanismerna bakom människans evolutionära anpassning till hypoxia

För att säkerställa en kontinuerlig och systemisk tillförsel av syre, är människokroppen beroende av flera olika system, varav produktionen av röda blodkroppar (erytropoes) utgör ett av de mest kritiska. Trots detta är de underliggande molekylära mekanismerna bakom erytropoes till stor del okända. I detta projekt kommer jag att använda mig av insikter om människans evolution för att avkoda de genreglerande nätverk som styr de cellulära systemen som är ansvariga för syretillförsel genom att undersöka tibetaners anpassning till höghöjdshypoxi. Den låga syrehalten i denna miljö medför extrema utmaningar för människokroppens fysiologi och har format den tibetanska populationen genom genetisk anpassning. Att utforska detta naturliga experiment kommer att ge värdefulla insikter om de mekanismer som styr biologiska processer som upprätthåller syrehomeostasen i människokroppen. För att uppnå detta mål kommer jag och mitt team att skapa mänskliga njurorganoider för att modellera regleringen av erytropoes i genetiskt anpassade miljöer och använda transkriptionella och epigenetiska analyser på enskilda celler. Inom ramen för detta innovativa projekt kommer vi att identifiera molekylära kretsar som styr celltillstånd och belysa de regulatoriska mekanismerna bakom hypoxifysiologin. Detta ger insikt i medicinskt relevanta hypoxiförhållanden och kan bidra till utvecklingen av regenerativa mediciner för att förbättra människors hälsa.

Antidepressiva läkemedel i hjärnans utveckling: vägen mot biologiska behandlingsalternativ för perinatal mental hälsa

Graviditet är en högkriskperiod för att utveckla psykiska störningar, som depression och ångest. Detta är en avgörande medicinsk fråga eftersom alla val av behandling påverkar två liv: moderns och barnets. Beslutet att följa en antidepressiv behandling under graviditeten är avgörande för barnens utveckling och välbefinnande. Det är viktigt att bedöma hur valet av läkemedel påverkar hjärnans utveckling hos barnen. I detta forskningsförslag kommer vi att ta upp den kritiska frågan: Påverkar olika antidepressiva läkemedel hjärnans utveckling på olika sätt och kan valet öka risken för psykisk ohälsa eller kanske främja barnets motståndskraft senare i livet? Vi föreslår att denna viktiga fråga besvaras genom att använda komplexa cellulära system som modell för den mänskliga hjärnan. Användningen av mänskliga celler och vävnader är ny, tidigare har endast djurmodeller varit tillgängliga för att ta itu med sådana frågor. Vårt mål är att leverera en risk- och nyttovärdering av olika läkemedel. Vi kommer att undersöka hur hjärnceller bestämmer hastigheten och resultatet av sin mognad, vilket leder till skillnader i hur de fungerar. Långvariga effekter av olika antidepressiva läkemedel på hjärnans utveckling kommer att studeras. Alla resultat kommer att tolkas mot bakgrund av deras inverkan på senare risk för psykisk ohälsa eller motståndskraft. Med detta forskningsprogram vill vi bidra till kliniska beslut om behandling av perinatal depression och ångest.

Sambandet mellan bägarcellers egenskaper och tarmens slemfunktion vid hälsa och sjukdom

Icke smittsamma sjukdomar i tarmens slemhinna drabbar miljontals människor globalt. Som en effekt av förändrade levnadsvanor förväntas förekomsten av dessa att öka, vilket medför ökat individuellt lidande och ökade kostnader. Gemensamt för dessa sjukdomar är förändringar i det slemlager som skyddar slemhinnan. Detta slemlager bildar normalt en skyddande barriär mellan slemhinnans ytceller och de bakterier som lever i vår tarm, och förhindrar därmed att bakterierna kan orsaka infektion och inflammation. Vid sjukdom förändras slembarriären så att bakterierna inte separeras från ytepitelet lika effektivt, vilket tros vara en bidragande orsak till sjukdomsförloppet. Dock saknas kunskap om de faktorer som avgör slemmets barriäregenskaper och hur de förändras vid sjukdom.

Slemmet utsöndras av bägarceller i ytepitelet. Jag tidigare funnit att det finns olika typer av bägarceller i tarmen och att de utsöndrar slem med olika egenskaper. Jag vill nu undersöka om dessa olika egenskaper uppstår på grund av att olika bägarceller har kapacitet för att modifiera slemproteiner på olika sätt, och om sammansättningen av bägarceller i slemhinnan därigenom är en avgörande faktor för slemmets barriäregenskaper, både hos friska och sjuka individer. Min förhoppning är att identifiera faktorer som är avgörande för slemmets barriäregenskaper för att kunna utveckla läkemedel för att korrigera mukusegenskaper vid sjukdom.

Foto: Lisa Thanner, SSMF

Proteomik med spatial upplösning för studier av mitokondriella störningar

Mitokondrier är cellernas kraftverk och ansvarar för hundratals reaktioner i ämnesomsättningen. I det här forskningsprojektet riktar vi fokus mot mitokondriella enzymer. Uttrycket av dessa enzymer anpassas efter behov och tillgången på näringsämnen och syre i cellen och dess omgivning. Misslyckas mitokondrien med denna anpassning kan det leda till allvarlig sjukdom som organsvikt, immunbrist eller cancer. Vi vet att olika celltyper och organ drabbas olika vid störningar i mitokondriefunktion men vår kunskap kring varför vissa celltyper är mer sårbara än andra är fortfarande begränsad. Proteomik är en metod för att analysera och kvantifiera tusentals olika proteiner samtidigt. Tack vare nya teknologiska framsteg kan vi med hjälp av spatial proteomik integrera information om enskilda cellers proteinuttryck med information om cellens rumsliga kontext i vävnaden. Vi kommer att (1) Implementera metoder för proteomik i enskilda celler och spatial proteomik; (2) Kartlägga proteomiska förändringar i olika celltyper och organ med hjälp av etablerade musmodeller; (3) I patientvävnad undersöka biologin bakom de celltypspecifika effekterna av störningar i mitokondriens funktion med spatial proteomik. Genom att studera proteinuttryck i ytterligare en dimension, den rumsliga, kommer vi få helt nya insikter om mitokondriedynamik och sjukdomar kopplade till försämrad mitokondriefunktion. Detta öppnar upp möjligheten för nya, anpassade och mer specifika, behandlingsstrategier.

Fostergenomets etiologi och roll i missfall: bortom kromosomavvikelser

Varje år slutar 23 miljoner graviditeter som missfall och är det vanligaste utfallet av en graviditet. Dagens kliniska praxis vid graviditetsförluster är ingen åtgärd alls, troligtvis på grund av den utökade tron att fosteraneuploidier (dvs onormalt antal kromosomer) ligger bakom ett stort antal av fallen.

Stora kromosomfel är ansvariga för många missfall tidigt i graviditeten men graviditetsförlust inträffar fortfarande i frånvaro av dessa avvikelser. Dessutom kan vissa embryon som bär kromosomavvikelser vara livsdugliga fram till eller till och med efter födseln, som till exempel Downs syndrom.

Idag vet vi att individuella genetiska variationer som observeras i befolkningen kan ge en liten risk för många olika sjukdomar. Även om inverkan av dessa variationer är mycket små så kan den kumulativa effekten vara stor. Genom att fokusera på små genetiska effekter spridda över fostrets arvsmassa, kommer detta projekt att bidra till att förändra perspektivet av missfallsetiologi.

Under en fyraårsperiod kommer jag att leda ett internationellt arbete kring fostrets effekter på missfall genom att utnyttja unika genomiska och fenotypiska data från enskilda celler, foster från missfall och preimplantationsembryon. Detta kommer i slutändan att hjälpa till att förstå vilken roll fostrets genom har bortom kromosomavvikelser, om vi kan klassificera missfall i olika riskkategorier och undersöka konsekvenserna av att bära en hög genetisk känslighet för missfall i levande födda individer.