Blockad av mineralkortikoidreceptorer som en möjlig behandling mot alkoholbrukssyndrom

Alkoholbrukssyndrom (AUD) är en av de största psykiatriska diagnoserna i Sverige idag. Hög alkoholkonsumtion ger allvarliga följdsjukdomar och förtida död. Hos de individerna med högst konsumtion är den förväntade livslängden förkortad med över 20 år. Dagens läkemedel mot AUD är få och har låg effektstorlek, det är därför av stor vikt att utveckla nya, mer effektiva behandlingar. Läkemedlet spironolakton, som blockerar aldosterons effekt på mineralkortikoidreceptorer och som idag används mot högt blodtryck och hjärtsvikt, har föreslagits ha effekt mot AUD. Flertalet djurstudier samt epidemiologiska studier på människa visar på minskad alkoholkonsumtion efter insättning av denna behandling. För att kunna användas som läkemedel mot AUD krävs att man studerar hur läkemedlet tas upp och bryts ned när spironolakton intas samtidigt som alkohol då alkoholen och alkohol-relaterade sjukdomar kan påverka det ovannämnda. Det här är den första humanstudie som undersöker detta, och är ett mycket viktigt steg mot ett nytt godkänt läkemedel för behandling av AUD. Vi kommer också att studera aldosteronnivåer som riskfaktor för återfall hos individer som har AUD, vilket på sikt skulle kunna gynna förebyggande behandling. Till sist skall vi i djurmodell studera mekanismer bakom spironolaktons effekt att sänka alkoholkonsumtion. Sammantaget skulle gynnsamt utfall från detta projekt kunna leda fram till förbättrade behandlingsmöjligheter för individer som drabbats av AUD.

Modulering av STING-beroende medfödd immunsignalering av ett nytt ubiquitinligas

Komplexa organismer, såsom människan, använder proteiner för att kommunicera mellan celler. Specifika proteiner produceras i specifika situationer, till exempel när en infektion av mikrober upptäcks. Celler har receptorer som känner igen dessa mikrober. Dessa celler producerar i sin tur proteiner som används för att signalera upptäckten till andra celler. Jag avser att studera hur en sådan receptor, cGAS-STING, och de associerade proteinsignalerna regleras. Denna reglering är viktig: aktivering av dessa igenkännings- och signaleringsmekanismer krävs för att bekämpa infektioner, men överaktivering kan leda till autoimmuna sjukdomar. STING regleras genom förändringar i sin lokalisering inom cellen samt genom nedbrytning. I det föreslagna projektet kommer jag att studera denna reglering i samband med två sjukdomstyper: en virusinfektion och en sjukdom orsakad av överaktivering av cGAS-STING. För att besvara frågeställningarna kommer jag att använda cellmodeller för att undersöka genom vilken mekanism ett nyupptäckt enzym påverkar STING:s lokalisering och nedbrytning i laboratoriemiljö. Vidare kommer jag att studera detta samband in vivo i råttmodeller. Projektets resultat kommer att bidra till en ökad förståelse för regleringen av STING-mekanismen. Resultaten förväntas ha direkt betydelse för forskningen om behandling av infektioner och autoimmuna sjukdomar.

Analys av bensodiazepin-receptoraktivering och drog-drog interaktioner vid GABAA-receptorn

Bensodiazepiner (BZD) är läkemedel som generellt ordineras för tillstånd så som ångest, sömnlöshet och epilepsi, och som används för sedering under operation. Sedan 2007 har nya kemiskt besläktade substanser, som antas ha liknande kliniska och farmakologiska egenskaper, dykt upp på den illegala drogmarknaden. Dessa kallas ofta för ”designer BZD (DBZD)” eller ”nya BZD”. Användningen av DBZD har ökat markant och identifierats som ett globalt hot mot folkhälsan av FN. DBZD används ofta tillsammans med andra droger (poly-droganvändning), särskilt alkohol och opioider, vilket avsevärt ökar risken för toxicitet. I detta projekt syftar vi till att bättre förstå hur förändringar i den kemiska strukturen hos BZD påverkar aktiviteten av dessa läkemedel/droger vid deras tänkta hjärnreceptor, GABAA-receptorn. Dels kommer vi att identifiera potensen dvs hur starkt dessa föreningar påverkar hjärnan, vilket nyttjas för att bland annat identifiera risken för skador vid användning. Men som också kan hjälpa till med att utforma nya läkemedel för medicinska ändamål. Vi vill också undersöka effekterna av poly-droganvändning av BZD tillsammans med andra läkemedel som interagerar med GABAA-receptorn, inklusive alkohol och opioider. Detta kommer att öka vår förståelse av biverkningar och toxicitet inducerade av DBZD, viktig information för riskbedömningar och skadebegränsande åtgärder inklusive medicinsk behandling av patienter som använder BZD antingen lagligt eller olagligt.

Diabetes Mellitus vid Akromegali – Från riskprediktion till individualiserad handläggning (DEAM-studien)

Projektet syftar till att förbättra handläggning av diabetes mellitus hos personer med akromegali – en sällsynt sjukdom orsakad av en hypofystumör som överproducerar tillväxthormon, vilket ökar risken för hjärt-kärlsjukdom och dödlighet. Trots att personer med akromegali har en ökad muskelmassa och minskad fettmassa, har de en hög risk för att utveckla diabetes. Diabetes vid akromegali (ACRO-DM) skiljer sig från vanlig typ 2-diabetes (DM2), men de bakomliggande mekanismerna för ACRO-DM är okända och specifika riktlinjer för behandling saknas. Vår hypotes är att det finns olika mekanismer bakom ACRO-DM än DM2 och att biomarkörer som illustrerar dessa skillnader kan användas för att förutsäga den individuella risken och förbättra behandlingseffekter. För att undersöka detta genomför vi tre studier med målen att:

1. Utveckla en maskininlärningsmodell för att bedöma den individuella risken för att utväckla ACRO-DM
2. Identifiera specifika cellulära mekanismer som skiljer ACRO-DM från DM2
3. Jämföra behandlingseffekter och komplikationer vid ACRO-DM och DM2

Denna multicenterstudie involverar tre specialiserade endokrinologicentra: Neapel och Genua i Italien, och Göteborg i Sverige. Detta är den första omfattande studien som undersöker diabetes vid akromegali med hjälp av moderna metoder som artificiell intelligens och metabolomiks (studie av små molekyler). Resultaten kan bidra till nya riktlinjer för handläggning av ACRO-DM och förbättrad överlevnad för personer med akromegali.

Utveckling av laboratoriediagnostik för barn med blödarsjukdomar

Att diagnostisera blödningssjukdomar hos barn, som moderate hemofili A (mHA) och trombocytrubbningar, är utmanande. Nuvarande tester kan inte förutsäga hur många barn med mHA kan komma att blöda, vilket gör att barn förblir obehandlade tills allvarliga blödningar uppstår. På samma sätt kräver diagnostik av trombocytrubbningar tidskrävande tester och stora blodprover, vilket inte är lämpligt för små barn. Detta innebär tyvärr försenade behandlingar, upprepade sjukhusbesök och osäkerhet för familjer.

Denna studie kommer att genomföras vid Karolinska Universitetssjukhuset och Karolinska Institutet. David Schmidt kommer att dela sin tid mellan patientvård på koagulationsmottagning och projektet. Vi kommer att utvärdera ett nytt laboratorietest, Total Thrombus-formation Analysis System (T-TAS), som kräver endast mycket små mängder blod och ger snabbare och mer tillförlitliga resultat. Vi hoppas att testet kan identifiera barn med hög risk för allvarliga blödningar och möjliggöra förebyggande behandling innan problem uppstår. Utöver det hoppas vi att testet kan göra diagnostik av trombocytrubbningar enklare, vilket är positivt för barn och familjer.

Metabol ångest; provrör och mus-modeller samt en randomiserad klinisk prövning för patienter med Anorexia Nervosa

Anorexia nervosa är en ätstörning där de drabbade får kraftig ångest av att äta, ibland så kraftig att de knappt kan äta något alls. Många dör av anorexi och för de som överlever tar det ofta många år av behandling innan de kan äta normalt. Vad som gör att vissa utvecklar anorexi har länge ansetts handla om psykologiska faktorer, till exempel samhällsideal om att det är bra att vara smal. Ny forskning visar dock att även ämnesomsättningen bidrar: psykologi och ämnesomsättning skapar en negativ spiral av allt svårare matångest. Hur de påverkar varandra är dock oklart. Vi har tidigare upptäckt att mat och ångest kan länkas ihop genom att avvikelser i ämnesomsättningen orsakar en felkoppling i hjärnans nervkretsar.

I experiment kommer vi att utforska hur man skulle kunna korrigera felkopplingen och därigenom bryta länken mellan mat och ångest. Vi kommer att undersöka matångest hos patienter med svår anorexi för att ta reda på om födointag mildrar eller försvårar patienternas matångest vid en senare måltid. Vi kommer även att i möss blottlägga var i hjärnan felkopplingen mellan mat och ångest sker samt med vilken reaktionsväg – vilka molekyler – som ämnesomsättningen orsakar felkopplingen. Genom att kombinera studier på människor och möss blir det möjligt att korrigera hjärnans felkoppling och på så vis bryta kopplingen mellan mat och ångest. Detta skulle göra det möjligt att äta utan ångest. För de många personer som drabbas av anorexia nervosa kan sådan hjälp vara direkt livräddande.

Depression över livsspannet: utforskning av långtidsförlopp, symtommönster och biologiskt åldrande

Depression är ett utbrett och försvagande psykiskt tillstånd som påverkar livskvaliteten och det allmänna välbefinnandet avsevärt. Med stigande ålder blir depressionen ofta mer kronisk och ihållande, vilket skapar stora utmaningar för såväl de drabbade som deras familjer och vårdgivare. Trots att depression är vanligt förekommande saknas det fortfarande en heltäckande förståelse för vem som löper störst risk att utveckla svår och långvarig depression och varför detta inträffar. Detta projekt syftar till att åtgärda denna brist genom att undersöka hur depression utvecklas över tid och jämföra dess utveckling hos yngre och äldre vuxna. Vi kommer att fokusera på depressionens långsiktiga förlopp, identifiera olika symtommönster och undersöka den potentiella kopplingen mellan kronisk depression och ett snabbare biologiskt åldrande. För att genomföra denna studie kommer vi att använda data från Netherlands Study of Depression and Anxiety, en storskalig, longitudinell studie som har följt individer med depression under livet genom omfattande kliniska undersökningar och biologiska data. Våra resultat kommer att klargöra förekomsten av kronisk depression, identifiera viktiga symtommönster och bedöma om individer med långvarig depression uppvisar tecken på påskyndat biologiskt åldrande. Detta kan i sin tur leda till mer individanpassade behandlingar som är skräddarsydda för varje patients behov, vilket i slutändan kan förbättra hälsan för de individer som kämpar med depression.

Effekter av modulering av receptorn för fibroblasttillväxtfaktor (FGFR) och C-typ natriuretisk peptid (CNP) på tillväxtzoner och ledbrosk vid aggrekan-haploinsufficiens

Denna forskning undersöker hur specifika behandlingar kan förbättra tillväxt och ledhälsa vid tillstånd som kortväxthet med avancerad benålder och tidig debut av artros (SSOAOD). Genom att studera möss med liknande tillstånd strävar vi efter att förstå hur två läkemedel, Infigratinib och Vosoritide, kan påverka tillväxtzonerna (de områden där benen växer) och broskreparation i leder. Projektet består av tre huvudsakliga steg: 1) Testa de nämnda behandlingarna på möss för att se hur de påverkar bentillväxt; 2) Skapa en knäskada på möss för att studera hur deras brosk läker med dessa behandlingar; och 3) Undersöka hur behandlingarna fungerar i en modell av artros (en ledsjukdom). Vi kommer att använda avancerade tekniker för att analysera resultaten, inklusive studier av vävnadsprover, identifiering av viktiga proteiner och studier av hur uttrycket av olika gener påverkas av behandlingarna. På lång sikt kan detta arbete bidra till att utveckla bättre och säkrare terapier för människor med tillväxt- och ledsjukdomar, vilket förbättrar deras återhämtning och livskvalitet.

Blockera immunceller som kommer in i hjärnan: En ny terapeutisk strategi mot fästingburen encefalit

Fästingburen hjärninflammation (TBE) är en akut virusinfektion som påverkar hjärnan och orsakas av TBE-viruset (TBEV). TBE-viruset överförs till människa från fästingar och finns i delar av Asien och Europa, inklusive Sverige. Det finns i nuläget ingen specifik behandling för infektionen, det finns inte heller kunskap om hur viruset infekterar och orsakar sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS). Vi har nyligen identifierat receptorn för TBE-viruset, ett protein som är nödvändigt för att TBEV ska kunna infektera humana celler (proteinet kallas X i denna ansökan för konfidentialitet). Vi fann också att en löslig form av detta protein blockerar virusets förmåga att infektera celler. Tidigare forskning har visat att när proteinet X (TBEV receptorn) interagerar med sitt naturliga partnerprotein (Y) så ökar immuncellers förmåga att ta sig in i CNS. I den här studien vill vi i detalj förstå hur immunceller kommer in i hjärnan vid TBEV-infektion genom att använda avancerade hjärnmodeller, så kallade hjärnorganoider. Vi kommer att studera om blockering av X-Y-interaktionen kan förhindra att immunceller kommer in i hjärnan vid TBEV-infektion. Vår hypotes är att en kombination av lösligt protein X, som blockerar viruset, med ett läkemedel som blockerar X-Y-signaleringen, vilket begränsar immuncellers rörelse, kan förhindra och behandla TBE. Detta projekt kommer att öka kunskapen om hur hjärnan och immunsystemet interagerar under TBEV-infektion och kan leda till en behandling för TBE.

Målinriktning av MST3 för förebyggande och behandling av MASH-driven hepatocellulärt karcinom: Mekanistiska insikter och terapeutisk potential

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är en av de vanligaste och dödligaste formerna av levercancer, ofta orsakad av kroniska leversjukdomar. En viktig riskfaktor som ökar i takt med den moderna livsstilen är metabol dysfunktion-associerad steatohepatit (MASH), en allvarligare form av fettlever. I dagsläget saknas effektiva behandlingar för att förhindra att MASH utvecklas till levercancer.

I detta forskningsprojekt fokuserar vi på ett specifikt protein, MST3, som spelar en viktig roll i regleringen av fettmetabolism, inflammation och cellstress i levern. Genom att studera MST3 funktion hoppas vi förstå hur detta protein bidrar till utvecklingen av MASH till levercancer. Vår förhoppning är att genom att blockera MST3 aktivitet, kan vi bromsa eller till och med förhindra denna farliga process.


Vi använder oss av avancerade forskningsmetoder, inklusive djurmodeller, analys av levervävnadsprover och cellstudier för att utforska MST3 mekanismer och dess potentiella roll som ett nytt behandlingsmål. Målet är att utveckla nya terapier som kan bidra till att minska risken för levercancer hos patienter med MASH och därmed förbättra deras hälsa och livskvalitet.