Blockera immunceller som kommer in i hjärnan: En ny terapeutisk strategi mot fästingburen encefalit

Fästingburen hjärninflammation (TBE) är en akut virusinfektion som påverkar hjärnan och orsakas av TBE-viruset (TBEV). TBE-viruset överför till människa från fästingar och finns i delar av Asien och Europa, inklusive Sverige. Det finns i nuläget ingen specifik behandling för infektionen, det finns inte heller kunskap om hur viruset infekterar och orsakar sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS). Vi har identifierat ett protein som nyligen är nödvändigt för att TBEV ska kunna infektera humana celler (proteinet kallas X i denna ansökan för konfidentialitet). Tidigare forskning har visat att när proteinet X interagerar med sitt naturliga partnerprotein (Y) så ökar immuncellers förmåga att ta sig in i CNS. I den här studien vill vi i detalj förstå hur immunceller kommer in i hjärnan vid TBEV-infektion genom att använda avancerade hjärnmodeller, så kallade hjärnorganoider. Vi kommer att studera om blockering av X-Y-interaktionen kan förhindra att immunceller kommer in vid TBEV-infektion. Vår hypotes är att en kombination av lösligt protein X, som blockerar viruset, med ett läkemedel som blockerar X-Y-signaleringen, vilket begränsar immuncellers rörelse, kan förhindra och behandla TBE. Detta projekt kommer att öka kunskapen om hur hjärnan och immunsystemet interagerar under TBEV-infektion och kan leda till en behandling för TBE.

Målinriktning av MST3 för förebyggande och behandling av MASH-driven hepatocellulärt karcinom: Mekanistiska insikter och terapeutisk potential

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är en av de vanligaste och dödligaste formerna av levercancer, ofta orsakad av kroniska leversjukdomar. En viktig riskfaktor som ökar i takt med den moderna livsstilen är metabol dysfunktion-associerad steatohepatit (MASH), en allvarligare form av fettlever. I dagsläget saknas effektiva behandlingar för att förhindra att MASH utvecklas till levercancer.

I detta forskningsprojekt fokuserar vi på ett specifikt protein, MST3, som spelar en viktig roll i regleringen av fettmetabolism, inflammation och cellstress i levern. Genom att studera MST3 funktion hoppas vi förstå hur detta protein bidrar till utvecklingen av MASH till levercancer. Vår förhoppning är att genom att blockera MST3 aktivitet, kan vi bromsa eller till och med förhindra denna farliga process.


Vi använder oss av avancerade forskningsmetoder, inklusive djurmodeller, analys av levervävnadsprover och cellstudier för att utforska MST3 mekanismer och dess potentiella roll som ett nytt behandlingsmål. Målet är att utveckla nya terapier som kan bidra till att minska risken för levercancer hos patienter med MASH och därmed förbättra deras hälsa och livskvalitet.

Justering av NK cellfunktion i mikromiljön vid solida tumörer

NK-celler är immunceller som känner igen och dödar tumörceller och virus-infekterade celler. Förekomsten av specifika NK-cell-subgrupper i tumören eller blodet hos cancerpatienter är förknippad med en bättre prognos. Vi vet dock inte hur cancer-behandling påverkar dessa NK-cell-subtyper. Kunskap om detta kan bidra till att utveckla NK-cell-infusionsbehandlingar och välja ut patienter som kan ha nytta av denna behandling. NK-cell-infusionsbehandlingar är för närvarande under klinisk utveckling för flera solida cancrar. I det här projektet vill vi förstå vilka patienter med huvud- och halscancer samt magsäcks- och matstrupscancer som kan dra mest nytta av NK-cell-infusionsbehandlingar. Detta gör vi genom att studera blod och tumör från patienter som genomgått cancerbehandling och som samtyckt till att samla in prover och sjukdomsinformation i U-CAN biobanken. Dessutom utvecklar vi nya kombinationsbehandlingar som använder onkolytiska virus och genetiska modifieringar för att öka funktionen hos NK-celler i dessa cancerformer som kan i framtiden studeras i form av en klinisk prövning. För närvarande är det mycket svårt att behandla patienter med huvud- och halscancer, magsäcks- eller matstrupscancer, särskilt när sjukdomen är i ett avancerat skede. Detta forskningsförslag syftar till att utveckla nya behandlingsalternativ och övergripande förbättra behandlingsresultat och prognos.

Förståelse av fettmetabolism för utveckling av individanpassad behandling för barn med neuroblastom

Cancerceller förändrar ofta sin ämnesomsättning för att växa snabbt, och ett sätt att göra detta är genom att ackumulera fett i lipiddroppar. I neuroblastom, en aggressiv barndomscancer, är dessa fettförändringar avgörande för tumörtillväxt och motståndskraft mot behandling, mycket på grund av MYCN-proteinet. Intressant nog dyker lipiddroppar också upp under processen av neuronal differentiering, som är kopplad till bättre resultat. Syftet med min forskning är att avslöja hur lipiddroppar påverkar neuroblastomceller och deras omgivning, samt hur förändringar i fettmetabolism påverkar tumörtillväxt och motståndskraft mot behandling. Genom att förstå processerna bakom bildandet av lipiddroppar och deras roll både i cancerceller och i den omgivande tumörmiljön hoppas jag kunna upptäcka nya, personanpassade behandlingsstrategier för neuroblastom. Målet är att förbättra resultaten för barn som kämpar med denna aggressiva form av cancer, och göra behandlingarna mer effektiva och skräddarsydda för deras specifika behov.

Möjliggör immunterapi av glioblastom genom att förändra tumörens blodkärl

Glioblastom är en malign primär hjärntumör med mycket låg överlevnadsgrad. Nuvarande vårdstandard visar endast minimal förbättring i överlevnad och är aldrig botande. För att förbättra överlevnaden är behovet av nya terapeutiska metoder därför akut. Den senaste utvecklingen inom immunterapi, med hög framgångsfrekvens för solida tumörer, kan ge möjligheter för behandling av glioblastom. Dagens immunterapi syftar till att stimulera immunförsvarets T-celler och öka deras förmåga att döda tumörceller. Tyvärr finns det generellt sett få T-celler i glioblastom, vilket bidrar till att immunterapi inte fungerar. För att T-cellerna ska nå tumören behöver de först fästa vid och sedan migrera genom blodkärlsväggarna, vilket innebär interaktioner mellan proteiner på ytan av blodkärlets endotelceller och proteiner på ytan av T-cellerna. Blodkärlen i glioblastom är ofta dysfunktionella, vilket stör interaktionen med T-cellerna. I projektet använder vi patientvävnad och musmodeller för att studera hur specifika proteiner i tumörens blodkärl påverkar T-cellernas förmåga att komma in i tumören och deras funktion. Vi utvecklar också nya strategier för att förändra blodkärlens funktion, för att öka mängden aktiva T-celler i tumören. Vår förhoppning är att vi på detta sätt ska bidra till utvecklingen av en fungerande immunterapi och förbättrad prognos för patienter med glioblastom.

Nya tekniker inom kompressionsneuropatier – från domnade fingrar till AI-genererat patient-rapporterat utfall

Detta projekt fokuserar på att förstå orsakerna bakom perifera kompressionsneuropatier, såsom karpaltunnelsyndrom (CTS), en vanlig åkomma där nerver kläms och orsakar smärta, domningar och muskelsvaghet i handen. Genom att använda så kallad avancerad RNA-sekvensering och AI-teknik vill vi undersöka hur muskler påverkas av dessa nervkompressioner, med målet att hitta tidiga tecken på muskeldegeneration innan skadan blir permanent.

Projektet genomförs vid Dr. Foxs laboratorium på Stanford University, där vi har tillgång till världsledande teknologier och expertis. Genom att analysera muskelprover från CTS-patienter kan vi kartlägga hur generna förändras och hur tidiga tecken på skador som uppstår vid nervklämning och korrelera dessa med diagnostiska data från dagens diagnostiska metoder såsom elektrodiagnostik och ultraljud. Vi hoppas också identifiera skillnader hos patienter med diabetes, då dessa ofta har en mer komplicerad sjukdomsbild.
Genom denna forskning kan vi utveckla mer precisa diagnosmetoder och skräddarsydda behandlingsstrategier för patienter med nervkompression. Målet är att förbättra både tidig diagnostik och långsiktiga behandlingsresultat, samt att minska risken för permanent muskelförlust. På sikt kan denna kunskap leda till förbättrad livskvalitet för tusentals människor som lider av dessa tillstånd och banar väg för en mer individanpassad vård inom handkirurgi.

Felaktig energimetabolism som orsak till Amyotrofisk Lateral Skleros

I ALS bryts motoriska nervceller ner, tätt följda av muskelcellerna. Detta sker först i kontaktpunkten mellan muskel och nerv för att sedan sprida sig uppåt. Både motoriska nervceller och muskelceller är stora och kräver en stor mängd energi, vilket kräver en välfungerande energiomsättning. Förändringar i mitokondrien, cellens energifabrik, har visats bidra till det totala sjukdomsförloppet i ALS, men dom underliggande orsakerna till detta är fortfarande osäkra. Nya studier har visat att störningar hos mitokondrien kan förekomma mycket tidigare än man trott i nerver, vilket indikerar att detta kan vara en central del i insjuknandet och förloppet av ALS. En långsam motorenhet (muskel och nerv) innehåller många fler mitokondrier än snabba motorenheter, dessa har också påvisats vara mer motståndskraftiga mot ALS. Därav kan man dra slutsatsen att typ av energiomsättning kan korreleras till högre motstånd eller högre sårbarhet i ALS. Dock har energiomsättning som en anledning till sjukdom inte studerats tillräckligt. Vi vill studera hur muskelceller och nervceller kommunicerar med varandra i ett pre-symptomatiskt skede av sjukdomen för att hitta de tidigaste förändringarna i denna kommunikation. Vi tror även att orsaken till att kommunikationen förändras kan härledas till störningar i mitokondrierna. För att studera dessa mekanismer har vi valt en zebrafiskmodell, en modell där vi kan studera proteinerna och mitokondrierna direkt i realtid i levande djur under sjukdomens utveckling.

Ett statistiskt ramverk för metaanalys utifrån ideal studiedesign

Forskare gör studier av många olika typer för att förstå vår värld. I ena änden av spektrumet finns observationsstudier, på den andra finns experiment med bestämda interventioner. Efter att flera studier är gjorda uppstår det svåra problemet att kombinera all heterogen kunskap som producerats. Metaanalys är ett av de mest kraftfulla verktygen för att göra en sådan syntes. Statistiska metoder har förbättrats avsevärt, men metaanalyser tenderar fortfarande att införliva biasen och begränsningarna i de studier de bygger på. Detta är besvärande eftersom kliniska riktlinjer, behandlingsstrategier och policy bygger på resultat från metaanalyser. Otillförlitliga fynd kan därför leda till skada för otaliga människor. Ett lovande tillvägagångssätt för att förbättra metaanalyser härrör från vad varje forskare strävar efter att veta: vad skulle resultatet bli om vi kunde genomföra den perfekta studien? Genom att använda den perfekta studien som en matematisk modell kan vi utnyttja tillgängliga forskningsdata för att approximera resultatet bortom de praktiska begränsningarna för varje enskild studie. Vi planerar att utveckla den “perfekta studiemetoden” genom att vidareutveckla och testa statistiska verktyg för att ta hänsyn till snedvridningar, samt att testa dess prestanda mot andra toppmoderna metoder. Den långsiktiga fördelen är utvecklingen av bättre informerade kliniska riktlinjer och policyer, baserade på ett nytt ramverk för den “perfekta studien”.

Kan ribosomernas flexibilitet stärka musklernas energiomsättning vid åldrandet?

Skelettmuskler är avgörande för vår rörlighet, ämnesomsättning och hälsa, men med åldern försämras deras funktion. En viktig orsak är att musklernas mitokondrier, cellernas “kraftverk,” gradvis förlorar sin effektivitet. I vårt projekt undersöker vi varför detta sker och om vi kan motverka det.


I hjärta och skelettmuskler finns en specifik variant av ribosomproteinet L3, kallat RPL3L. Ribosomen är cellens “proteinfabrik,” och i unga muskler kan den växla mellan RPL3L och en mer allmän variant, RPL3, beroende på musklernas behov. Hos äldre tycks denna flexibilitet minska, och ribosomerna går oftare över till RPL3, vilket kan försämra mitokondriefunktionen och påskynda muskelnedbrytning.


I projektet, som drivs i samarbete med forskare vid University of Kentucky och University of Arkansas, ska vi studera om denna förändring i ribosomsammansättning driver på musklernas åldrande och om vi kan återställa balansen. Vi kommer att testa om aktivering av RPL3L-produktion i åldrande muskler, eller en behandling som efterliknar träning, kan förbättra funktionen.


Genom att förstå hur ribosomer påverkar musklernas åldrande kan vi lägga grunden för nya metoder för att bevara muskelfunktionen hos äldre, förbättra livskvaliteten och minska risken för åldersrelaterade sjukdomar.

Betydelsen av SAMHD1 för tumörhämning och behandlingsresistens vid hudmelanom

Checkpointhämmare har markant förbättrat överlevnaden i metastaserat melanom. Biologin hos undergrupper av melanom som uppvisar sämre behandlingseffekt är inte helt kartlagd. Hypotesen för projektet är att proteinet SAMHD1 kan reglera celldöd och immunsvaret vilket påverkar tumörmikromiljön och därmed behandlingssvaren vid melanom. Normalt SAMHD1-protein har en tumörhämmande funktion genom att aktivera en signaleringsväg (STING). Avsaknad av SAMHD1 kan leda till ett ofördelaktigt immunsvar vid immunbehandlingar. Målet är därför att undersöka betydelsen av SAMHD1 och om immunsvaret kan återställas genom nya behandlingskombinationer vid melanom och därmed förbättra överlevnaden. 
Projektet kommer kartlägga sambandet mellan SAMHD1-och STING-signalering, hur SAMHD1 proteinet påverkar celldöd samt om otillräckligt immunsvar vid behandling med checkpointhämmare kan förbättras genom nya läkemedelskombinationer som påverkar denna signalering i melanom. För att analysera effekten av proteinet SAMHD1 i melanom kommer cellinjer, immunceller och tumörprover från patienter samt musmodeller användas. Olika tekniker kommer appliceras för immun-, protein- RNA-analyser och läkemedelscreening. 


Vi vill fördjupa befintlig kunskap om immuntumörmiljön som på sikt kan vara av klinisk betydelse. Vi hoppas att bidra till mer kunskap om tumörbiologin vid melanom, att utveckla en klinisk prövning baserad på vår translationella forskning som kommer patienterna direkt till nytta och ökar överlevnaden.