Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och risk för hjärtkärlsjukdom

IBD utgörs främst av Crohn’s sjukdom och ulcerös kolit. Typiska symptom är buksmärta, viktnedgång och diarréer. Tidigare studier har visat att IBD personer löper en ökad risk för död och tjocktarmscancer. Hjärtkärlsjukdom är en av de viktigaste dödsorsakerna vid IBD men kunskapen om vilka faktorer som påverkar risken för hjärtkärlsjukdom bland IBD-patienter är begränsad.

Målet med min forskning är att besvara frågorna 1) Löper IBD patienter en ökad risk för hjärtkärlsjukdom? 2) Hur påverkas risken för hjärtkärlsjukdom av kvarstående tarm-inflammation och sjukdomsaktivitet vid IBD? 3) Hur påverkas risken för hjärtkärlsjukdom av mediciner som ges mot IBD?

Vi kommer använda innovativa och avancerade epidemiologiska forskningsmetoder för att adressera dessa relevanta frågor. Genom personnummer kommer vi att länka data från IBD patienter till svenska nationella hälsoregister. Därefter bygger vi en kohort bestående av IBD-patienter och kontroller. Projekt kommer bedrivas vid Institutionen för Medicinsk Epidemiologi och Biostatistik vid Karolinska Institutet.

Vårt projekt gör det möjligt att fylla flera kunskapsluckor där vi kommer att identifiera 1) IBD-patienter som löper en särskilt hög risk att drabbas av hjärtkärlsjukdom 2) kliniska särdrag hos IBD-patienter som är kopplade till hjärtkärlsjukdom 3) hur IBD-mediciner påverkar risken för hjärtkärlsjukdom vid IBD. Sammantaget ger vår studie en ökad förståelse av sambandet mellan IBD och hjärtkärlsjukdom.

Precisionsmedicin inom infektionssjukdomar – storskalig sekvensanalys för bättre diagnostik och personanpassad antiviral terapi

Precisionsmedicin har vuxit fram som en banbrytande metod för mer exakt diagnostik och för att skräddarsy behandlingar för patienter. När det gäller virusinfektioner finns stor potential att förbättra diagnostiken. Genom att kombinera patientjournaler och sekvenseringsdata kan vi ta reda på interaktioner mellan virus och värd för att visa hur enzymet ADAR, som induceras under det medfödda immunsvaret mot infektion, påverkar viruset hos infekterade patienter. Under pandemin observerade vi att graden av ADAR1-redigering av SARS-CoV-2 RNA korrelerade omvänt med virusets spridning. Våra resultat belyser också de potentiella fördelarna med precisionsmedicin i kliniska sammanhang, eftersom ADAR1-mutationsavtrycket sannolikt ger insikter om viktiga kliniska faktorer som den enskilda patientens infektionstid och omfattningen av immunsvaret, vilka båda är avgörande för att välja adekvat antiviral behandling.  Vi har genomfört en longitudinell studie av patienter med influensa A-virusinfektion, och resultaten återger i stort sett dem som observerats vid SARS-CoV-2-infektion vilket understryker att lärdomar från covid-19-pandemin kan ge kunskap om överföring och potentiella behandlingsstrategier även vid andra RNA-virusinfektioner. Sammantaget understryker dessa resultat den potentiella nyttan av avancerade, men ändå tillgängliga, diagnostiska metoder för att möjliggöra individanpassad vård vid infektionssjukdomar.

Foto: Johan Wingborg

Att avslöja hemligheterna med ryggmärgsskada: En 3D-glimt av den vaskulära dynamiken

Alla typer av trafik- och sportolyckor samt oväntade fall och andra våldsamheter kan orsaka en livsförändrande ryggmärgsskada (SCI). En majoritet av SCI är inte kompletta, dvs viss motorisk och sensorisk funktion kvarstår efter skadan. Dessvärre brukar funktionen försämras en kort tid efter skadan eftersom skadliga celler tränger in i skadeområdet och orsakar celldöd. I detta projekt vill vi förstå hur skador på ryggmärgen påverkar de blodkärl som omger den och vilken roll dessa förändringar spelar för immunsvaret den första tiden efter skadan. 

För att besvara dessa frågor kommer vi att inducera en partiell SCI hos möss och samla in ryggmärgen vid olika tidpunkter för att studera den med avancerad 3D-mikroskopi som möjliggör visualisering av blodkärlsstrukturen, immunceller och diverse molekylära targets involverade i celldöd. På så sätt kan vi avgöra om tidpunkten och typen av (immun)cellaktivitet har en positiv eller negativ effekt på blodkärlen efter SCI. Genom att testa olika behandlingar kan vi också manipulera diverse mekanismer och studera hur dessa påverkar ryggmärgens återhämtning.

Vårt mål är att hitta den kritiska tidpunkten kort efter skadan då behandlingar som fokuserar på blodkärlssystemet kan sättas in för att skydda fibrerna i ryggmärgen och på så sätt förbättra chanserna till positiv återhämtning. Eftersom ryggmärgsskador har långvariga effekter och är dyra att behandla är vår forskning avgörande för att förbättra livet för de drabbade över hela världen.

Att se är att tro – strukturbiologi förbättrar vår förståelse av Frizzled-signalering och öppnar möjligheter för läkemedelsdesign

Frizzled-receptorer (FZD1-10) är G protein-kopplade receptorer och reglerar flera biologiska processer, såsom stamcells reglering och förnyelse av tarmepitelet, men även uppkomsten av flera cancerformer. Projektet syftar till att klargöra de mekanismer som styr FZD aktivering ur ett strukturellt perspektiv. Jag kommer karakterisera de molekylära detaljerna i FZD aktivering och interaktionen med signalproteinet Dishevelled. Genom att studera bildandet och dynamiken av membranproteinkomplex runt FZD, så kallade signalosomer, kommer jag att undersöka händelsekedjan från FZD aktivering till signalsomformering som specificerar FZD signaler. På så sätt kommer vi förstå med hittills ouppnådd upplösning hur starkt cancerdrivande signaler via FZDs uppstår vid cellytan. Parallellt kommer jag att utveckla och optimera små läkemedelsliknande molekyler med tydlig terapeutisk potential inom onkologi (bukspottskörtelcancer) som riktar sig mot FZDs. Projektet kombinerar strukturbiologiska tekniker som cryo-EM och cryo-ET samt cellbaserade farmakologiska försök. Värdlabbet vid Karolinska Institutet är en specialiserad forskargrupp med mer än tio års erfarenhet av FZD farmakologi med tillgång till alla nödvändiga verktyg för denna forskning. Resultaten bidrar till förståelsen av FZD-signalering, vilket ger betydande terapeutiska perspektiv med fokus på FZD signalering och utformning av nya läkemedelsliknande substanser i en mekanism-baserad och strukturdriven process.

Malaria, diabetes och metabolt syndrom: Studier av den dubbla sjukdomsbördan

Malaria utgör fortfarande en stor utmaning för global hälsa. Att identifiera riskfaktorer för svår sjukdom är en viktig del i förebyggandet av malariarelaterad dödlighet. Välfärdssjukdomar såsom diabetes och fetma har ökat kraftigt även i malariaområden. Hur dessa tillstånd påverkar immunitet och sjukdomsförlopp av malaria är inte klarlagt. Vi har nyligen visat att både diabetes, obesitas och metabolt syndrom är associerat med allvarlig malaria bland patienter vårdade i Sverige. Det är dock okänt om risken för allvarlig malaria är ökad i endemiska områden där de flesta vuxna utvecklat viss immunitet. Kamerun är ett av de 10 länder i Afrika som står för merparten av världens malariafall samtidigt som förekomsten av diabetes och övervikt är hög. Tillsammans med kliniker och forskare i Kamerun har jag initierat ett projekt där vi med fyra studier på tre olika sjukhusbaserade kohorter undersöker hur den ökande bördan av diabetes och övervikt påverkar risken för allvarlig sjukdom, bärarskap och immunitet mot malaria. Det övergripande syftet är att undersöka samband mellan välfärdssjukdomar och malaria, eftersom studier som belyser detta saknas, men även att hitta biologiska förklaringsmodeller för att bidra till ökad förståelse om hur diabetes och övervikt påverkar infektioner. Vi tror att projektet kommer generera resultat som är viktiga ur ett globalt hälsoperspektiv och kan bidra till förbättrad handläggning och kliniska utfall för patienter med både malaria och diabetes.

Spatial multiomics av kärnmetabolism i genreglering

Kolorektalcancer är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige med 6900 nya fall varje år. Utan tidig diagnos kan metastaser uppstå där celler från primärtumören sprids till andra delar av kroppen, en avgörande aspekt som bidrar till de flesta cancerrelaterade dödsfall. Under denna process kräver de snabbt delande och migrerande cancercellerna en stor mängd energi och cellulära byggstenar. De enzymer som producerar dessa byggstenar finns vanligtvis i mitokondrier eller i cellens cytoplasma, varifrån byggstenarna sprids genom cellen. När cancerceller växer och migrerar behövs många av cellens byggstenar i kärnan där RNA transkriberas från DNA för att bilda proteiner för cellens funktion. Metaboliska enzymer kan flytta till kärnan och direkt tillhandahålla byggstenar där det behövs. De kan därigenom reglera vilka gener som transkriberas, vilket ger en koppling mellan cellmiljö och genreglering. Detta projekt syftar till att undersöka vilka metaboliska enzymer som flyttar till cellkärnan i kolorektalcancer och hur dessa enzymer bidrar till genreglering och cellens metastaserande fenotyp. Jag kommer att kombinera proteomiska och genomiska metoder för att avslöja de mekanismer genom vilka de metaboliska enzymerna reglerar cancercellers överlevnad. Huvudmålet är att identifiera potentiella terapeutiska mål för att stoppa cancercellsdelning och migration och förhoppningsvis kunna förhindra cancercellers överlevnad och metastaser i framtiden.

Spridning av blodcancerceller till centrala nervsystemet hos barn med akut leukemi

Akut lymfatisk leukemi (ALL) är en typ av blodcancer som innebär att det sker en överproduktion av omogna immunceller. ALL är den vanligaste cancerformen hos barn. En allvarlig komplikation vid ALL är när leukemiceller kommer in i det centrala nervsystemet (CNS). Detta kan leda till att friska nervceller påverkas och kan ge neurologiska symtom. Det verkar dessutom vara så att de leukemiceller som finns i CNS är svårare att påverka med behandling och patienter med CNS-leukemi har idag en sämre chans till bot. 

I detta projekt är syftet att studera leukemiceller som har spridit sig till CNS genom att analysera ryggmärgsvätska hos barn med ALL. Cellerna kommer att isoleras från ryggmärgsvätskan och förberedas för en metod som kallas enkelcellsanalys. Denna metod kommer att tillåta insamling av genetisk information från leukemiceller om vilket cellulärt maskineri som möjliggör spridning till CNS och hur de kan överleva behandling. Vi kommer också att analysera ryggmärgsvätskan för att söka efter proteiner som skulle kunna användas för att upptäcka spridning av leukemi till CNS. Tanken är att integrera data som genereras från detta projekt med kliniska patientdata för att bättre förstå bakgrunden till spridning av leukemi till CNS. Förhoppningen är att detta både ska kunna leda till bättre metoder för att diagnosticera CNS leukemi och bidra till förbättrad behandling för denna patientgrupp, som idag trots mycket intensiv behandling riskerar att dö av sin sjukdom.

Broskceller som nytt behandlingsmål vid ledgångsreumatism

Ledgångsreumatism, eller Reumatoid artrit (RA), är en av de vanligaste autoimmuna sjukdomarna i världen. Ett viktigt kännetecken för RA är att ledbrosket förstörs. Brosk är en slät och gummiaktig vävnad som täcker benändarna i våra leder. Dess funktion är att minska friktionen mellan lederna och fungerar som en stötdämpare, vilket underlättar vår rörelse. När brosket förstörs leder det till kronisk ledsmärta, funktionsbegränsningar och en allmänt försämrad livskvalité.

Trots stora framsteg i behandlingen av RA så är det tyvärr fortfarande många patienter som inte blir hjälpta av dagens behandling. Det finns därför ett stort behov av att hitta nya behandlingsmetoder som kan hjälpa fler patienter. För att lyckas detta är det viktigt att vi förbättra vår förståelse för de sjukdomsmekanismer som bidrar till utvecklingen av RA. 

En av mekanismer som spelar en roll vid RA är den så kallade signalvägen för epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Den aktiveras så snart ett specifikt protein, i detta fall amfiregulin (AREG), binder till den. Höga nivåer av AREG har identifierats i leder hos patienter med RA, men dess roll i sjukdomsförloppet är inte kartlagd. Med min preliminära data kan jag visa att broskcellerna producerar mer broskförstörande enzymer när de exponeras för AREG. Därför vill jag nu kartlägga hur denna signalväg påverkar uppkomsten och utvecklingen av RA. Att förstå dessa processer kommer att leda till nya och bättre behandlingsmetoder för patienter med RA.

Insikt i uppkomsten av mänskliga oligodendrocyter för att förstå MS-sjukdomens patofysiologi samt remyelinisering

Multipel skleros (MS) är en neurologisk sjukdom som uppkommer när det myelin som skyddar nervcellerna och låter dem kommunicera med varandra skadas (demyelinisering). Myelin skapas av celler som kallas oligodendrocyter (OLer) och under MS-förloppet misslyckas de samt den omogna formen oligodendrocytprekursorceller (OPCer) att producera myelin (remyelinisering). Remyelineringsterapier kan potentiellt tillämpas i behandlingen av MS men baseras mestadels på resultat från djurstudier som delvis återspeglar mänsklig MS-sjukdom. En djup förståelse av mekanismerna som styr den mänskliga OL-uppkomsten är viktig för att effektivt utveckla framgångsrika remyeliniseringsterapier. Tidigare studier har identifierat flera proteiner (transkriptionsfaktorer) som kan vara fundamentala för att reglera uppkomsten av OLer samt OPCer. I detta projekt kommer jag att undersöka diverse transkriptionsfaktorers roll i moduleringen av den mänskliga OL-uppkomsten samt aktivera eller inaktivera dessa faktorer och värdera dess genetiska funktion och inflytande på cellulär nivå i både mogna OLer samt OPCers bildning, differentiering och mognad till myeliniserande OLs. Jag kommer sedan att undersöka hur dessa faktorer reglerar remyelinisering i en demyeliniserande musmodell av MS på encellsnivå över tid. Tillsammans kommer detta att ge en bred insikt i mänsklig myelinisering och hjälpa till att utveckla nya remyeliniseringsstrategier för behandling av MS.

Virus-, vävnads- och T-cellreceptorspecifika avtryck på klontypiska CD8+ T-celler genom hela människokroppen

Genom hela våra liv stöter vi på en mångfald olika virus och står inför talrika infektioner som utmanar vårt immunsystem. Detta är en mycket komplex uppgift eftersom våra immunceller måste anpassa sig kontinuerligt till nya situationer. Virus är olika, tränger in i människokroppen på olika sätt, infekterar olika delar av kroppen och har utvecklat olika strategier för att undkomma vårt immunförsvar.

Avgörande för vårt försvar mot virus är cytotoxiska eller ’killer’ T-celler, en typ av adaptiv immuncell. Dessa celler färdas genom kroppen för att söka efter en virusinkräktare, eliminera den och därefter minnas den för livet, vilket bildar det så kallade immunologiska minnet. Mycket av denna immunaktivitet äger rum i olika vävnader och organ genom hela människokroppen, ändå har vi endast begränsad information om hur T-celler anpassar sig och fungerar som svar på olika virus i olika vävnader. Dock kan en korrekt förståelse av detta hjälpa oss att utveckla bättre antivirala terapier och vaccinationsstrategier.

I detta projekt kommer jag att använda en uppsättning avancerade bioteknologiska metoder för att identifiera och undersöka killer T-celler specifika för 25 olika virus i olika mänskliga vävnader och blod. Denna forskning är möjlig genom donationer från friska, men tyvärr avlidna, personer som deltar i ett unikt program i hela Europa, genomfört av Karolinska Institutet och Universitetssjukhuset i samarbete med det regionala donationscentret.