Studier av mekanismer för desensitisering av dopamin-D1-receptorer: betydelse för behandling av Parkinsons sjukdom.

Parkinsons sjukdom är ett obotligt tillstånd som innebär en successiv förlust av hjärnceller som producerar signalsubstansen dopamin. Detta leder till allvarliga motoriska symptom i form av rörelsehämning, stelhet och skakningar. Experimentella studier visar att parkinson-symptom kan lindras av substanser som stimulerar D1-receptorn, en av mottagarmolekylerna för dopamin. Effekten är dock oftast kortvarig till följd av att receptorerna snabbt blir okänsliga för stimulering. Data tyder på att detta beror på en mekanism skild från själva receptoraktiveringen; vissa ämnen kan stimulera receptorer utan att nämnvärt påverka deras känslighet. Jag ska undersöka dessa mekanismer och vilka egenskaper som krävs av substanser som ska stimulera receptorerna utan att minska deras känslighet. Substanser med bestående stimulerande effekt på D1-receptorn utgör potentiella behandlingar vid Parkinsons sjukdom.

Inverkan av makrofag-fenotyp och celldöd för tuberkulos känslighet

Varje år dör 2-3 miljoner människor av tuberkulos. Tuberkulos sprids mellan människor genom att bakterien via luften når lungorna, där det finns vissa celler tillhörande immunförsvaret; makrofager. Det är känt att makrofagernas egenskaper utgör skillnaden mellan att undanröja en infektion och att förvärra den. Min forskning går ut på att identifiera detaljerna i ett lyckat makrofag-immunsvar. Hos djur har man funnit en genetisk defekt som orsakar ökad tuberkuloskänslighet genom att makrofagerna dör på ett sätt som främjar bakteriens tillväxt. Jag kommer att utreda funktionen för den mänskliga motsvarigheten till denna gen (arvsanlag). Genom att undersöka makrofager med gendefekter som potentiellt förvärrar sjukdomsförloppet vid tuberkulosinfektioner kan de mekanismer som är betydelsefulla för ett framgångsrikt immunsvar belysas i detalj.

Ämnesomsättningens roll för utveckling av Diffusa Stora B Cells Lymfom

Tumörcellers ämnesomsättning (metabolism) skiljer sig avsevärt från den ursprungliga vävnaden som de härstammar ifrån. Tumörceller delar sig snabbare än vanliga friska celler och anpassar sitt energibehov för att driva en snabbare nybildning av olika cellulära beståndsdelar, såsom DNA. Diffusa Storcelliga B Cells Lymfom (DLBCL) är vanligast bland lymfoida tumörer och har visats vara en olikartad (heterogen) sjukdom där distinkta undergrupper av DLBCL har identifierats. Vissa undergrupper kräver en effektivare behandling, eftersom de är resistenta mot standardbehandlingen. Jag kommer att studera hur en förändrad metabolism dels kan bidra till sjukdomsutvecklingen samt behandlingskänsligheten/-resistens. Den ökade förståelsen för de mekanismer som reglerar cancercellers energibehov ger en möjlighet att upptäcka nya målproteiner som kan bli mål för nya läkemedelsbehandlingar.

Pericyternas roll i blodhjärnbarriären

Blodkärlen i hjärnan har unika barriäregenskaper som syftar till att skydda nervcellerna från substanser i blodbanan vilka kan förstöra nervcellernas kommunikation med varandra. Denna barriär kallas för blodhjärnbarriären. Om barriären inte fungerar normalt kan det orsaka många allvarliga tillstånd i hjärnan exempelvis stroke, samt olika neurodegenerativa och neuroinflammatoriska sjukdomar. Blodhjärnbarriären består av olika typer av celler; endotelceller, pericyter, astrocyter, mikroglia, och samspelet mellan dessa celler är centralt för att hålla barriären intakt. Fortfarande finns dock stora kunskapsluckor. Jag kommer framförallt att undersöka pericyternas roll i barriärfunktionen som t ex kommunikationen med andra celler, ett område där en fördjupad kunskap saknas. Att klarlägga molekylära mekanismer som reglerar öppningen och stängningen av blodhjärnbarriären har fundamental betydelse för förståelsen av flera olika sjukdomstillstånd och kan därmed leda till nya behandlingar.

Faktorer av betydelse för utfallet av läkemedelsterapi

Trots stora framsteg med nya och mer effektiva läkemedel är dagens läkemedelsbehandlingar behäftade med ett flertal problem. Användandet av psykosläkemedel illustrerar detta problem, då man uppskattar att 70% av patienter med schizofrena avslutar behandlingen i förtid p.g.a. biverkningar eller utebliven effekt. En viktig förklaring är individuella skillnader i att metabolisera dessa läkemedel, vilket har betydelse både för läkemedelseffekt och biverkningar. Genom att dra nytta av olika hälsoregister kommer jag att undersöka detta i stora patientmaterial. Dessutom kommer en grupp på 820 personer med schizofreni i stockholmsområdet att undersökas mer i detalj för att belysa olika faktorers betydelse för utfallet av deras läkemedelsbehandling. En fördjupad kunskap rörande förekomst och konsekvenser av olika typer av läkemedelsrelaterade problem är nödvändig för en säker och effektiv läkemedelsterapi.

Diacylglycerolkinas (DGK) delta – en central aktör i glukos och energihomeostas

Idag uppskattas 180 miljoner personer i världen ha typ 2-diabetes (T2D), som karaktäriseras av att muskel och fettväv blir mindre känsliga för insulin. Nuvarande behandling är otillräcklig och därför är det viktigt att identifiera nya angreppsvinklar och nya behandlingsmetoder. I mitt projekt söker jag efter målmolekyler som kontrollerar ämnesomsättningen av socker i kroppen, och som kan komma att användas för behandling av T2D. Nyligen har man beskrivit att personer med T2D har nedreglerat uttryck av ett enzym kallat diacylglycerolkinas (DGK)delta  i muskeln. Jag kommer nu att undersöka om man genom att nedreglera DGK delta-genen blir mindre känslg för insulin. Detta görs i experimentella modeller där DGK delta-genen har slagits ut specifikt i muskel eller fettväv och där man noggrannt kan studera effekterna på socker- och fettmetabolism.

Molekylära mekanismen för degranulering av mastceller

Mastceller bär en stor del av ansvaret för de typiska symtomen vid astma, allergier och allergiska chockreaktioner. När mastceller aktiveras i samband med en allergisk reaktion, frisätts en rad olika fysiologiskt aktiva substanser, bl.a. histamin. Vanligtvis är de här substanserna lagrade inuti mastcellen, men när tex pollen binder till mastcellens yta frisätts en stor del av substanserna inom loppet av bara några minuter. Det är ännu inte helt klarlagt vilka proteiner som styr frisättningen av substanser från mastceller, också kallat degranulering. Genom att systematiskt undersöka effekten av hundratals olika proteiner på mastcellernas aktivering kan vi få en ökad förståelse av den molekylära mekanismen för degranulering i mastceller. En ökad kunskap om mastcellernas funktion kan leda till nya behandlingsmetoder för astma och allergier.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Koagulationssystemet – en enzymkaskad med betydelse för det medfödda immunförsvaret mot bakteriella infektioner

Under de senaste årtiondena har studier av interaktioner mellan sjukdomsorsakande mikroorganismer och värdorganismen resulterat i att man kunnat upptäcka nya försvarsmekanismer, vilket har lett till en djupare förståelse för molekylära interaktioner för bekämpning av bakteriella infektioner. Preliminära fynd har visat att plasma transglutaminas faktor XIII, som utgör en del av blodets koagulationssystemet, kan binda bakteriella ytproteiner till fibrinkoaglet. Detta leder till att bakterier fångas in och hålls kvar i koaglet och därmed förhindras vidare spridning. Aktivering av koagulationssystemet leder också till att antimikrobiella försvarsmolekyler bildas, vilket medför att de infångade bakterierna dödas. I detta projektet kommer jag att undersöka de molekylära mekanismerna för koagulationsmedierade antimikrobiella aktiviteter, samt om bakterier har utvecklat strategier för att motverka denna försvarsmekanism.

Centralnervösa processer vid smärta i psykiatrisk sjukdom

Samma områden i hjärnan som aktiveras av smärta aktiveras också av ångest och rädsla. Patienter med långvarig smärta blir ofta, av förståeliga skäl, deprimerade, och patienter med en primär psykisk sjukdom har ofta förändrad smärtkänslighet. Vid posttraumatiskt stressyndrom och vid tvångssyndrom tycks smärttröskeln sänkt, medan patienter med schizofreni ofta har en högre smärttröskel. Jag kommer att studera hjärnans reaktioner på smärta och rädsla i dessa tre patientgrupper med hjälp av funktionell magnetresonanstomografi. Förhoppningen är att vi kan nå en bättre förståelse för hur psykisk sjukdom kan förändra hjärnans reaktioner på smärta, något som på sikt kan leda till en mer integrerad vård.

Karakterisering av nikotin-känsliga celler i hjärnans minnescenter

Hippocampus är det område djupt inne i hjärnans tinningslob där vi skapar nya minnen, men exakt hur denna process går till är ännu ofullständigt känd. För att förstå hur hjärnan fungerar behöver man kunna dela upp hjärnans miljontals celler i mindre, mer lättstuderade grupper av likartade nervceller. Vi har upptäckt en speciell grupp av nervceller i hippocampus som är extra känsliga för nikotin. I mitt projekt kommer jag att studera hur dessa celler är med och skapar minnen eller alstrar olika typer av elektriska hjärnvågor, som har ett karakteristiskt mönster t.ex. då man drömmer, minns eller tänker koncentrerat på något. Jag kommer sedan undersöka hur långvarig administration av nikotin påverkar dessa cellers funktion i hippocampus och därmed fördjupa förståelsen för hur nikotinberoende påverkar hjärnan.