Reglering av hormonet leptin och dess betydelse för diabetes

Fetma är ett stort hälsoproblem som ökar risken för att insjukna i både diabetes och hjärtkärlsjukdom. Mängden kroppsfett styrs av hormonet leptin, vilket frisätts från fettceller och signalerar till hjärnan för att reglera födointag och ämnesomsättning. Kunskapen om hur leptin frisätts från de enskilda fettcellerna är fortfarande begränsad, men av stor betydelse för att förstå reglering av födointag och uppkomst av fetma. Olof Dallner skall vid Rockefeller University i New York, USA studera hur frisättningen av leptin regleras, men även studera hur leptin kan normalisera blodglukosnivåer. Detta är av stor betydelse framför allt vid diabetes, där den livsviktiga funktionen att reglera blodglukosnivåer har förlorats genom insulinbrist eller minskad känslighet för insulin.

Läckage av kalcium-joner: otäta ryanodinreceptorer som orsak till hjärt- och skelettmuskelsvaghet

Hjärtsvikt och vissa muskelsjukdomar (myopati) är tillstånd som karaktäriseras av försvagad kontraktionsförmåga i hjärt- respektive skelettmuskel. Trots framsteg i behandlingen på senare år är dödligheten i hjärtsvikt fortfarande mycket hög. För myopati, som innebär försämrad funktion i skelettmuskler, saknas effektiv farmakologisk behandling. Det är sedan länge känt att sammandragning av både hjärt- och skelettmuskelceller initieras av att koncentrationen av kalcium-joner (Ca²+) i cellplasman ökar. Denna process är beroende av att Ca²+-genomsläppliga ryanodinreceptor-kanaler (RyR) öppnas. Nyligen har det visats att öppnandet av RyR kan regleras genom stressmedierade signaler (t.ex. adrenalin). Vid hjärtsvikt är kroppens stressignalering kroniskt förhöjd, vilket leder till instabil RyR-funktion, okontrollerad Ca²+-frisättning (”Ca²+-läckage”) och försämrad kontraktionsförmåga.Okontrollerad Ca²+-frisättning via RyR är en viktig bakomliggande mekanism också vid vissa hjärtarrytmier samt vid försämrad kontraktionsförmåga vid myopati (t.ex. Duchennes muskeldystrofi). Daniel Anderssons forskning bidrar till att klargöra hur regleringen av RyRs funktion och störd Ca²+-frisättning bidrar till utveckandet av hjärtsvikt och skeletmuskelmyopati. Dessutom studerar Daniel hur man med hjälp av en helt ny typ av farmakologiska substanser kan stabilisera RyR-funktionen, minska Ca²+-läckaget och därmed återställa muskelcellens kontraktionsförmåga. Att förstå de mekanismer som ligger bakom störd hjärt- och skelettmuskelfunktion, samt att studera hur man kan åtgärda dessa med farmakologiska medel, är av stor betydelse för utvecklandet av nya behandlingsstrategier mot sjukdomar som hjärtsvikt och myopati.

Fetalprogrammering och epigenetiska markörer: betydelse för sjuklighet kring födelsen liksom sjukdom senare i livet

Fetma och nedsatt känslighet för insulin (typ 2 diabetes) är idag ett av de största folkhälsoproblemen. Det råder ett komplext samband mellan bakomliggande orsaker för utvecklingen av dessa tillstånd. Det är väl känt att den miljö som den gravida kvinnan erbjuder fostret är av betydelse för en individs risk att senare utveckla sjukdomar så som fetma och diabetes. I detta projekt kommer Fredrik Ahlsson att studera hur påverkan på fostret som ökar risken att senare i livet utveckla fetma och typ 2 diabetes kan medieras av epigenetiska effekter, dvs mekanismer som påverkar aktiviteten hos arvsanlagen/generna. Studierna avser att undersöka vilka effekter miljön i livmodern har på individen och om dessa återställs under individens första levnadsår. Epigenetiska förändringar i navelsträngsvävnad och i kindslemhinneprov kommer att jämföras hos barn födda med olika födelsevikter och graviditetslängder. Studierna är betydelsefulla för att öka kunskapen om hur variation med avseende på metabol anpassningsförmåga uppkommer och hur dessa i ett längre perspektiv kan påverka risken för sjukdomstillstånd som fetma och diabetes.

Nogo receptorns roll i beroende

Beroendesjukdom är ett kroniskt sjukligt tillstånd som sannolikt bygger på att hjärnan förändrats som en konsekvens av ett drogintag. Bruk av beroendeframkallande droger leder till att hjärnans struktur och funktion ändras och livslånga drogassocierade minnen formas, vilka tros vara viktiga för återfall i missbruk även efter långa drogfria perioder. Mitt projekt syftar till att utreda Nogo receptorns roll för beroendetillstånd. I forskningen används experimentella modeller där genen för Nogo receptorn överuttrycks regionspecifikt i framhjärnan. Dessa såkallade transgena djur har ett normalt arbetsminne, men ett försämrat långtidsminne. Eftersom reglering av Nogo systemet i hjärnan antas ha en nyckelroll i strukturella förändringar och i bildning av långtidsminnen, kommer jag att pröva hypotesen att djur med förändrat uttryck av Nogo receptorn har en nedsatt förmåga att bygga om hjärnan strukturellt och funktionellt i samband med exponering av beroendeframkallande droger. Jag kommer också att utreda om vissa nyckelmolekyler som är viktiga för att styra strukturella förändringar av hjärnan också kan vara viktiga vid beroendeutveckling. En ökad förståelse för Nogo receptorns roll vid beroendeutveckling kan leda till utveckling av nya behandlingar för missbruk.

Betydelen av microRNA vid psoriasis

Psoriasis är en vanlig inflammatorisk hudsjukdom som oftast debuterar redan i unga år . Psoriasis har vanligen ett kroniskt förlopp och förblir en livslång följeslagare med negativ inverkan på livskvalitet för drabbade individer. Den bakomliggande orsaken till psoriasis är ännu okänd och trots avsevärda framsteg vad gäller behandling saknas bot. MikroRNA är nyligen upptäckta molekyler som finns i vår arvsmassa och som inte översätts till proteiner, utan utövar sin funktion genom att reglera hur andra arvsanlag aktiveras. I tidigare studier har jag funnit en distinkt profil av mikroRNA molekyler vid psoriasis jämfört med frisk hud. Mitt projekt syftar till att identifiera vilken roll (er) dessa mikroRNA molekyler har vid psoriasis. Till min hjälp har jag tillgång till ett stort material från en biobank av psoriasis patienter i Stockholm.

Åldersdiabetes: intracellulär signalering i bukspottkörtelns insulinproducerande betaceller

Åldersdiabetes debuterar då beta-cellerna i bukspottkörteln sviktar och insulinproduktionen ej längre räcker till. I mitt projekt kommer jag att studera hur de insulin-producerande beta-cellerna påverkas negativt av den diabetogena miljön, vilken bl a karakteriseras av höga sockernivåer. Preliminära data tyder på att mTOR, ett intracellulärt enzym (kinas) som fungerar som cellens ”nutritionssensor”, är av central betydelse for beta-cellssvikt. I projektet planerar jag att med genetiska och farmakologiska experimentella metoder undersöka rollen av mTOR och associerade enzymer/proteiner. Målet är att förstå den intracellulära signaleringen som ligger bakom beta-cellernas känslighet för nutritionsmiljön i syfte att identifiera patofysiologiska mekanismer som kan behandlas terapeutiskt.

Funktioner och mekanismer för icke-kodande RNA i cancer

På senare tid har betydelsen av icke-kodande ribonukleinsyra (RNA) fått allt mer uppmärksamhet – framför allt för sin roll som regulator-molekyler. Särskilt korta, icke-kodande RNA, s.k. microRNA, har rönt stort intresse, inte minst som felaktig reglering av microRNA har visat sig vara associerat med olika cancerformer. På senare tid har man också börjat studera längre icke-kodande RNA och deras koppling till cancer. I mitt projekt arbetar jag med att studera både microRNA och längre icke-kodande RNA och deras roll i cancer. Jag är framför allt intresserad av att ta reda på hur deregleringen av dessa icke-kodande RNA kan bidra till transformering, dvs processen när en vanlig cell övergår till att bli en cancercell.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Betydelsen av epigenetiska förändringar i typ 2 diabetes

Diabetes typ 2 (T2D) kännetecknas av att insulinutsöndringen från bukspottskörtelns betaceller är defekt i kombination med att insulinets målceller utvecklar insulinkänslighet och tolerans. T2D har en ärftlig (genetisk) komponent, men livstilssfaktorer som t.ex. rökning, motionsvanor och kost bidrar också till dess utveckling. Metylering av cytosin i DNA-molekylen reglerar proteinuttryck och kallas epigenetisk reglering. DNA metylering påverkas av stigande ålder samt faktorer i vår omgivning. Målet med mitt projekt är att undersöka betydelsen av epigenetisk reglering i T2D genom att kartlägga och mäta graden av metylering i betaceller och insulinets målceller. Ökad kunskap om epigenetisk reglering i T2D kan ge oss redskap för att förebygga dess uppkomst. Dessutom, då DNA metylering är en reversibel förändring, kan denna kunskap bidra till utveckling av effektivare behandlingsmetoder.

Avbildning av inflammation i hjärtmuskeln med hjälp av magnetkamera och skiktröntgen

Vid hjärtinfarkt och andra hjärtmuskelsjukdomar kan hjärtmuskeln bli inflammerad, dvs vätska ansamlas i hjärtmuskeln, vilket orsakar en nedsättning av hjärtats pumpfunktion. Det är okänt om inflammationen är en följd av ansamling av vätska inuti eller mellan hjärtmuskelcellerna, och till vilken grad. Det är därför av värde att kunna storleksbestämma den andel av hjärtmuskeln som utgörs av utrymmet mellan cellerna med en avbildningsmetod såsom magnetkamera (MR, magnetisk resonanstomografi) eller skiktröntgen (DT, datortomografi). Projektet syftar till att utveckla sådana metoder och utvärdera deras roll vid bedömning av hjärtinfarkt i experimentella modeller, samt vid olika hjärtmuskelsjukdomar hos människa. Denna kunskap förväntas leda till en förbättrad förmåga att kunna diagnosticera sjukdomar såsom hjärtinfarkt eller hjärtmuskelinflammation, samt möjligheten att följa effekten av behandling av dessa sjukdomar.

Kärlsjukdom vid reumatologisk sjukdom: Förekomst och orsak hos patienter med tidig respektive etablerad sjukdom.

Ledgångsreumatism (reumatoid artrit, RA) är en kronisk inflammatorisk sjukdom. Patienter med RA, men även med andra reumatologiska sjukdomar, har en ökad sjuklighet och dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar jämfört med normalbefolkningen. I mitt projekt kommer jag att försöka identifiera de mekanismer som kan ligga bakom utveckling av ateroskleros (”åderförkalkning”, förstadiet till hjärtkärlsjukdomar). Vid min enhet följer vi flera grupper av patienter från den tidpunkt då de insjuknade. Jag kan därmed följa utveckling av andra sjukdomar, så som hjärtkärlsjukdom, hos våra patienter. Syftet med mina fortsatta studier är att öka kunskapen om bakomliggande orsaker till aterosklerosutveckling vid reumatologiska sjukdomar, och därmed bidra till ökade möjligheter att förebygga hjärtkärlsjukdomar, minska lidande och öka livslängden inom denna patientgrupp.