Samspelet mellan neurotransmittorerna dopamin och glutamat och dess betydelse för utvecklande av drogberoende

Projektbeskrivning: Drogberoende är svårt att övervinna och har allvarliga konsekvenser för missbrukaren själv, de anhöriga och samhället i stort. Effekter i hjärnans belöningssystem anses avgörande för utvecklandet av drogberoende. I mitt projekt undersöker jag en nyligen upptäckt grupp av dopaminceller i belöningssystemet, som har förmåga att signalera med både dopamin och glutamat. Med hjälp av en genetiskt manipulerad, så kallad transgen mus, har vår forskargrupp bl a kunnat visa att dopaminfrisättningen minskar från celler i belöningssystemet om de utvecklas i frånvaro av glutamat, samt att frivilligt intag av kokain ökar hos mössen i vuxen ålder. Mitt mål är att kombinera flera olikaavancerade tekniker för att kunna studera mössens beteende och dopamin/glutamat-signalering samtidigt. Målet är att klargöra mekanismer bakom drogberoende och utveckla effektivare behandlingar.

Betydelse av inkretinhormonet GIP för utveckling av kärlsjukdom vid diabetes – bra eller dåligt?

Projektbeskrivning: Diabetes är en kronisk sjukdom som ökar risken för hjärt-kärlsjukdom, som typiskt ffa drabbar både små blodkärl i njurar, ögon och nerver, samt även stora blodkärl, vilket kan leda till hjärtinfarkt och stroke. Inkretinhormonerna GIP och GLP-1 frisätts från tarmen efter en måltid. Deras huvudsakliga uppgift är att öka insulinfrisättningen från bukspottkörteln och de utgör målet för de nyaste läkemedelsbehandlingarna för typ 2 diabetes. Medan GLP-1 verkar ha skyddande effekter på hjärt-kärlsystemet är inte mycket känt om de kardiovaskulära effekterna av GIP. Våra preliminära data visar att GIP har betydelse i kärlväggen och kan leda till ökad inflammation och försämrad kärlfunktion. Målet med mitt projekt är att vidare undersöka betydelsen av GIP och dess receptor GIPR för utvecklingen av kärlsjukdom vid diabetes.

Karaktärisering av nya receptorer som läkemedelsmål för behandling av diabetes

G-protein kopplade receptorer (GPCRs) har stor betydelse för modern medicin, inte minst som de utgör målet för ungefär 50% av alla receptbelagda mediciner. Ungefär 25% av alla GPCRs (motsvarande ca 100 olika receptorer) aktiveras av idag okända ämnen. Identifiering av ämnen som aktiverar dessa receptorer är första steget för att utveckla nya mediciner för en rad sjukdomar, bland annat diabetes. Min forskning är fokuserad på två receptorer, GPRC5B och GPRC5C, och hur dessa receptorer reglerar insulin-produktion, överlevnad och tillväxt av celler i bukspottkörtelns pankreatiska öar. Målet med min forskning är att identifiera ämnen som specifikt aktiverar dessa receptorer och förstå hur signallering via receptorerna GPRC5B och GPRC5C förandras vid diabetes och övervikt.

Nervceller från hud för studier av åldersrelaterade sjukdomar i hjärnan

Neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers är starkt åldersberoende kroniska tillstånd där nervcellernas funktion successivt försämras och cellerna slutligen dör. Det har tidigare varit mycket svårt att studera nervceller från patienter eftersom man har varit begränsad till vävnad från obduktioner eller prover direkt från hjärnan. Nyare studier har visat att det är möjligt att reprogrammera celler från huden till att bli nervceller, så kallade inducerade nervceller eller iN celler. Denna banbrytande upptäckt möjliggör en enklare väg till behandling och studier av neurodegenerativa sjukdomar. I det här projektet kommer Henrik Ahlenius att använda iN teknologin för att producera kortikala och dopaminerga nervceller, dvs de celler som dör vid Alzheimer och Parkinson, genom att överföra kombinationer av gener till fibroblaster. Detta för att kunna studera hur åldrande och sjukdomar påverkar dessa nervceller.

Orsaker bakom blödning i tidig graviditet och missfall

Blödning i tidig graviditet är mycket vanligt men idag finns väldigt lite kunskap om mekanismerna bakom. Möjligheterna att förutsäga sambandet mellan vilka kvinnor som blöder i tidig graviditet och som kommer att drabbas av missfall är mycket små. Detta forskningsprojekt syftar därför till att studera mekanismerna bakom blödning i tidig graviditet och öka möjligheterna att förutsäga vilka som kommer att drabbas av missfall. Vi inkluderar kvinnor med blödning i tidig graviditet och undersöker själva blodet med mycket avancerad flödescytometri. Vi kan då analysera sammansättningen av celler, framförallt immunceller, och funktionen av dessa. Vi studerar även blodflödet i livmoder och moderkaka med avancerad ultraljudsteknik.

Kontroll av HIV via T-mördarceller

Humant immunbristvirus (hiv) utökar sig och förstör främst så kallade T-hjälparceller i kroppens lymfkörtlar. Det har tidigare observerats att en annan typ av T-celler, T-mördarceller,  i viss mån kan hålla infektionen i schack. Det är dock oklart hur bra dessa immunceller kan hindra förökningen av viruset i lymfkörtlarna. Målsättningen med detta projekt är att öka vår förståelse kring om och vilka typer av T-mördarceller som har förmåga att kontrollera replikation av hiv-viruset i lymfkörtlar. Ett unikt provmaterial från individer som har förmåga att kontrollera hiv-infektionen utan behandling kommer att studeras för att belysa frågeställningen. Genom detaljerade analyser av gen- och proteinexpressionmönster hoppas jag kunna förstå hur dessa hiv-specifika effektiva T mördarceller fungerar. Således tar jag den naturliga biologin till hjälp för att förstå hur immunförsvaret hos vissa individer på egen hand kan kontrollera hiv-infektion, vilket kan leda till nya metoder för att stärka immunförvaret hos andra hiv-drabbade personer .Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Studier av mekanismer bakom utvecklingen av ledsjukdomen artros

Artros är den vanligaste formen av ledsjukdom i Sverige och leder till kronisk smärta och rörelsesvårigheter. Sjukdomen, som leder till att det skyddande brosket i ledytorna bryts ner, har ingen behandling och det är inte helt klart hur den uppstår. Det har visats att artros har ärftliga komponenter, där  vissa nedärvda variationer i specifika områden i arvsmassan kan ge en ökad risk för att drabbas av sjukdomen. I dessa områden ligger ett antal gener som potentiellt är involverade i artrosutveckling, men det är ännu inte känt vad de har för funktion i ledbrosket. Mitt projekt handlar om att göra olika funktionella studier, i både cellkulturer och i möss, för att utreda hur dessa gener kan ge upphov till artros. På så sätt hoppas jag kunna bidra till utveckling av nya läkemedel för behandling av artros.

Molekylära mekanismer för luftföroreningars hälsoeffekter hos barn

Luftföroreningar kan orsaka och förvärra sjukdomar i lungor och luftvägar hos barn. Luftvägssjukdomar utgör en viktig orsak till ohälsa hos barn och exponering för luftföroreningar är därför ett folkhälsoproblem. Dessutom har lungfunktion tidigt i livet stark koppling till hälsoeffekter i vuxenlivet. Små barn är speciellt känsliga för faktorer i miljön, men vi vet inte vad som ligger bakom denna känslighet eller vilka luftföroreningar som är särskilt skadliga. Målsättningen med projektet är att karakterisera de molekylära mekanismerna bakom negativa hälsoeffekter av luftföroreningar under barndomstiden. Projektet omfattar storskaliga studier av genetiska och inflammatoriska biomarkörer, samt hur dessa påverkas av kön, arv och olika miljöfaktorer, för att identifiera potentiellt känsliga grupper. Ökade kunskaper är viktiga för förebyggande åtgärder och kan förhoppningsvis bidra till bättre stadsmiljö.

RNA-modifierande enzymer: nya spelare i DNA reparation och cancer

Skada i arvsmassan, DNA, uppstår konstant i cellerna och därför måste DNAt repareras noggrant för att undvika sjukdomar som cancer och förtidigt åldrande. Många olika proteiner är inblandade i DNA-reparation och flera systematiska undersökningar har visat att exempelvis RNA-modifierande enzymer är involverade. RNA-molekyler är inblandade i en rad olika cellulära processer men deras roll i DNA reparation är ännu oklar. Därför ska detta detta projekt utreda mekanismer kring hur RNA och enzymer som modifierar RNA styr DNA-reparation och om störningar i dessa faktorer leder till cancer. Det är redan känd att medfödda mutationer i det RNA-modifierande enzymet dyskerin orsakar cancer och för tidigt åldrande. Våra preliminära data visar för första gången att dyskerin även är viktig för DNA reparation. Vi har även sett att RNA molekyler spelar en avgörande roll för samma process. Vi ska i detalj utreda mekanismen bakom hur dyskerin styr DNA reparation genom att manipulera nivåerna av denna faktor i celler och studera hur det påverkar DNA repa-ration.

NK-cellernas roll i WASp-relaterad sjukdom såsom cancer och eksem; studier av patogenes och möjlighet till nya terapier

Mitt projekt syftar till att öka kunskapen kring hur cancer och eksem uppkommer genom studier av den primära immundefekten Wiscot-Aldrich syndrom (WAS). Barn med WAS har en påverkan på de vita blodkropparnas cellskelett, vilket gör att deras immunceller inte interagerar med sina målceller på ett optimalt sätt. Patienter med WAS drabbas i stor utsträckning av allvarlig blod-cancer och eksem. Mitt mål är att undersöka vilken roll cellskelettet har för funktionen av de naturliga mördarcellerna (NK celler) i WAS. NK cellerna är en viktig del av vårt immunförsvar mot cancer och har hittats i hud från eksem. Min förhoppning är att våra studier på NK cellernas roll i avsaknad av fungerande WAS-protein ska leda till ökad kunskap om hur och varför cancer och eksem uppkommer samt bidra till framtida utveckling av nya behandlingsstrategier inom dessa områden.