Translationell spatial proteomik för att avkoda mekanismer bakom mitokondriella sjukdomar

Mitokondriella sjukdomar är bland de vanligaste genetiska metabola sjukdomarna och drabbar ~1 av 4 300 individer. Det som förbryllar läkare och forskare är att patienter med samma genetiska mutation kan ha helt olika kliniska utfall. En person kan drabbas av svår organsvikt medan en annan förblir relativt frisk. Varför händer detta? Svaret kan ligga i hur olika celltyper svarar på mitokondriell dysfunktion. Vissa celler anpassar sig och kompenserar för defekten, medan andra misslyckas och driver sjukdom. Att förstå denna cellspecifika sårbarhet har varit en stor utmaning, men ny teknologi kan nu undersöka detta. I detta projekt kommer jag att använda spatial proteomik för att skapa detaljerade molekylära kartor av olika celltyper i deras naturliga vävnadsmiljö. Utifrån detta kan jag avgöra vilka celler som misslyckas och vilka som motstår. Jag kombinerar detta med artificiell intelligens för att analysera vävnad. Projektet har tre faser: 1) Jag optimerar teknologin för att analysera flera vävnader samtidigt, vilket gör den praktisk för kliniskt bruk. 2) Jag studerar olika celltyper och vävnader i musmodell av mitokondriell sjukdom. 3) Jag översätter dessa fynd till mänskliga muskelbiopsier och fibroblaster från patienter med väldefinierad mitokondriell sjukdom. Genom att identifiera vilka molekylära vägar som misslyckas eller skyddar celler kan detta arbete leda till bättre diagnostik och peka mot nya behandlingsstrategier för mitokondriell sjukdom.

Cerebello-striatala banor i sensorimotorisk bearbetning vid hälsa och sjukdom

När människor spelar fotboll samordnar hjärnan många saker samtidigt: du ser bollen, bestämmer om du ska passa eller skjuta, och rör benen på precis rätt sätt. Två viktiga hjärnregioner hjälper till med detta: Cerebellum fungerar som en skicklig tränare och ser till att dina rörelser är smidiga och precisa. Striatum fungerar som en strateg och hjälper dig att välja den bästa handlingen baserat på vad som händer på planen. Under lång tid trodde forskare att dessa regioner arbetade separat. Men nya upptäckter tyder på att cerebellum faktiskt kan påverka striatum, men vi vet ännu inte hur. I detta projekt kommer jag att undersöka hur signaler från cerebellum når striatum, hur de hjälper hjärnan att integrera sensorisk information med rörelse, och hur dessa interaktioner påverkas när systemet bryter samman vid sjukdomar som Parkinsons. Med hjälp av avancerade metoder för hjärnregistrering och stimulering hos möss kommer jag att kartlägga de exakta nervkretsarna som förbinder cerebellum och striatum och undersöka hur cerebellar aktivitet formar sensorimotorisk bearbetning. Jag kommer också att studera hur dessa kretsar reagerar när dopaminnivåerna sjunker, vilket sker vid Parkinsons sjukdom. Genom att förstå dessa interaktioner kan vi inte bara lära oss hur hjärnan kombinerar sensoriska signaler och rörelse för att styra komplexa handlingar, utan även få viktiga insikter i varför rörelsestörningar uppstår och hur nya behandlingar skulle kunna återställa normal funktion.

Att utnyttja den prediktiva potentialen i preoperativa biopsier för att skräddarsy neoadjuvant behandling vid ändtarmscancer

Trots att behandling av ändtarmscancer har förbättrats drabbas allt fler unga vuxna. Ett viktigt framsteg är att ge kemoterapi och/eller strålning före operation, vilket visats minska återfallsrisken. Hos vissa patienter försvinner faktiskt tumören helt, medan andra inte får någon effekt alls. Dessa patienter utsätts då för en onödig och krävande behandling som kan fördröja operation och öka risken för komplikationer. Idag finns ingen vedertagen metod för att förutsäga vem som kommer att svara eller inte svara på förbehandling.

I tumörer finns förutom tumörceller många andra celltyper som rekryterats dit. Dessa celler kan både bromsa och driva tumörens tillväxt. Vi kommer därför med avancerad teknik kartlägga vilka celler som finns i tumören före behandling hos patienter som svarar respektive inte svarar på kemoterapi. Med biopsier insamlade innan behandling kan vi på enskild cellnivå mäta genuttryck och därigenom identifiera specifika celltyper och molekylära mönster som hänger samman med behandlingssvar.

Målet är att utveckla metoder som förutsäger behandlingssvar redan innan operation. Vi fokuserar särskilt på att identifiera patienter som inte svarar på behandling, eftersom de skulle kunna opereras direkt och därmed slippa onödig förbehandling och ökade risker. På sikt vill vi därmed bidra till mer skräddarsydd behandling, öka livskvaliteten för patienter och hitta nya angreppssätt för dem som inte har nytta av dagens kemoterapi och strålning.

Att avslöja mikromiljömässiga drivkrafter bakom återfall vid höggradig serös ovarialcancer

Äggstockscancer är den dödligaste gynekologiska cancersjukdomen. De flesta kvinnor får sin diagnos i ett sent stadium, och trots att tumören ofta svarar på den första behandlingen med cellgifter kommer sjukdomen nästan alltid tillbaka. När cancern återkommer har den ofta blivit motståndskraftig mot behandling – men orsakerna till detta är fortfarande oklara.

I min forskning undersöker jag varför vissa cancerceller överlever cellgiftsbehandling och hur de kan starta nya tumörer. Vi har upptäckt att cancercellerna i bukhålan bildar små kluster tillsammans med ett annat cellslag, så kallade mesotelceller. Dessa blandade kluster verkar skydda cancercellerna både från cellgifter och från kroppens immunförsvar.

Projektet kombinerar avancerad mikroskopi, enskilda cellanalyser (single-cell RNA-sekvensering) och nya tekniker för att kartlägga hur dessa cellkluster är uppbyggda och fungerar. Vi kommer också att undersöka en ny behandling – upphettad cellgiftsbehandling i bukhålan (HIPEC) – för att se om den kan förstöra de skyddande klustren.

Genom att förstå hur tumörens mikromiljö bidrar till återfall kan vi på sikt utveckla mer riktade behandlingar som förhindrar att äggstockscancern kommer tillbaka och därmed förbättrar överlevnaden för drabbade kvinnor.

Varför hjärnan har svårt att reparera sig själv vid multipel skleros

Multipel skleros (MS) skadar det skyddande myelinet runt nervceller. Nuvarande behandlingar kan minska skov, men de kan inte stoppa den långsamma och irreversibla försämringen av sjukdomen. Många personer med MS fortsätter att förlora rörlighet och kognitiv förmåga även när inflammationen är välkontrollerad. Detta tyder på att hjärnans egen förmåga att reparera skador försvagas över tid, men vi vet ännu inte varför.

Detta projekt syftar till att förstå varför hjärnan förlorar sin naturliga reparationsförmåga vid MS. Jag kommer att studera vilka hjärnceller som är mest sårbara, vad som går fel i dem och hur dessa problem påverkar deras förmåga att skydda och reparera nervceller. För detta kommer jag att använda musmodeller, hjärnorganoider framställda från mänskliga stamceller och moderna molekylära metoder för att undersöka hur olika celler reagerar på skada och vilka biologiska processer som sviktar.

Målet är att identifiera de centrala faktorer som gör hjärnan mindre motståndskraftig. Denna nya kunskap kan leda till sätt att stärka hjärnans egna reparationsmekanismer och bidra till utvecklingen av behandlingar som kan bromsa eller förhindra MS-progression, vilket idag saknar effektiv terapi.

Samband mellan sömn, epilepsi och kliniska symptom vid Dravet syndrom

Dravet syndrom (DS) är en ovanlig men mycket allvarlig neurologisk sjukdom som karakteriserat av återkommande epilepsianfall, intellektuell funktionsnedsättning, beteendemässiga och motoriska symptom. DS orsakas av en patologisk variant av genen SCN1A. Personer med DS utgör en särskilt utsatt grupp av patienter, med ett stort behov av sjukvård och stödinsatser. De flesta med DS lider av sömnstörningar, epilepsianfall under sömn och den vanligaste dödsorsaken är plötslig oväntad död, ofta efter ett nattligt epilepsianfall, men där de bakomliggande orsakerna ännu inte är kända. 

Det här forskningsprojektet syftar till att öka kunskapen om hur sömn påverkas av epileptisk aktivitet i hjärnan och om/hur detta påverkar kliniska symptom som graden av intellektuell funktionsnedsättning, språkförmåga och gångförmåga vid DS, samt hur vårdnadshavares skattning av deras barns sömn överensstämmer med värden från sömnregistreringar. Dessutom studeras om förändringar i sömn och om epileptisk aktivitet under sömn påverkar risk för plötslig oväntad död i en långtidsuppföljningsstudie. Studierna baseras på sömnregistreringar från 92 vuxna och barn med DS från tre europeiska epilepsicenter, rekryterade mellan 2023–2025.

Projektet kommer att bidra med ny kunskap av stort värde för både personer med DS och deras vårdgivare, bland annat genom att guida behandlade neurologer i bättre bedömning och behandling vid detta svåra tillstånd.

Ett blodprov för att mäta mångfalden i tarmfloran

Tarmen är hem för biljoner bakterier som påverkar vår ämnesomsättning, immunförsvar och risken för hjärt–kärlsjukdom. Personer med låg mångfald i tarmfloran har oftare sämre hälsa, men det är fortfarande oklart om detta är en orsak eller ett resultat av sjukdom. En viktig orsak till kunskapsluckan är att stora befolkningsstudier sällan har sparade avföringsprover.

I detta projekt utvecklar vi GutsyTest, ett blodprov som kan förutsäga tarmflorans mångfald genom att mäta små molekyler i blodet som produceras av tarmbakterier. På så sätt kan vi studera sambandet mellan tarmfloran och hjärt–kärlsjukdom i befintliga biobanker, där endast blodprover finns sparade.

Forskningen bedrivs vid Uppsala universitet i samarbete med forskare i Sverige, Estland och Storbritannien. Först identifieras de mest informativa blodmarkörerna, därefter utvecklas ett laboratorietest, och slutligen används testet i en stor, svensk befolkningsstudie för att se om låg tarmfloremångfald ökar risken för hjärtinfarkt och stroke.

Resultaten kan bana väg för nya metoder att identifiera riskindivider och förebygga hjärt–kärlsjukdom genom att stärka tarmens hälsa.

Tappar muskulaturen sin ribosomidentitet vid åldrande och drivs detta av nedsatt nervsignalering

Sarkopeni är ett åldersrelaterat tillstånd som förknippas med ökad risk för fall, metabol ohälsa, och förtida död. Tillståndet karaktäriseras av en långsam men gradvis förlust av muskelmassa och funktion. En viktig orsak bakom dessa förändringar är modifieringar i cellens proteinfabrik, ribosomen. 

Av särskilt intresse är det muskelspecifika ribosomproteinet RPL3L, som är avgörande för att bevara ribosomens identitet och för att producera funktionella proteiner. Vid åldrande minskar nivåerna av RPL3L gradvis, och ersätts succesivt av den mer generella varianten, RPL3. Våra preliminära fynd tyder på att detta skifte drivs av nedsatt nervsignalering (denervering), vilket är ett typiskt kännetecken för åldrande muskler. 

I projektet, som genomförs i samarbete med forskare vid Bispebjerg Sjukhus, kombinerar vi human- och musmodeller för att undersöka om ribosomens skifte orsakas av nedsatt nervsignalering. Vi kommer att isolera denerverade muskelfibrer från äldre individer och noggrant kartlägga deras ribosom- och proteinprofil. Vi testar också hur olika former av denervering påverkar proteinprofilen i musmuskel, och studerar om responsen förstärks när muskeln helt saknar RPL3L, eller om effekten uteblir vid överuttryck av proteinet. 

Resultaten förväntas ge insikt i de mekanismer som driver musklernas åldrande och ligga till grund för nya strategier för att bevara muskelmassa och funktion. Projektet kan också visa om ribosomen är ett relevant mål för behandlingar mot sarkopeni.

Selenocysteinmetabolismen som nyckeln till terapiresistens i lungcancer

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) drabbar allt fler yngre icke-rökare och är fortsatt den främsta cancerrelaterade dödsorsaken i Sverige och globalt. Precisionsmedicin har möjliggjort behandlingar riktade mot specifika mutationer, men alla patienter utvecklar till slut resistens och får då få återstående behandlingsalternativ. Det saknas läkemedel som specifikt angriper de celltyper som driver resistens och metastasering. Vi vill därför förstå vilka signaler som gör cancerceller resistenta och identifiera deras unika sårbarheter. Särskilt lovande är fyndet att resistenta celler verkar vara ovanligt känsliga för oxidativ stress och därmed starkt beroende av antioxidativa enzymer. Genom att kartlägga dessa processer vill vi utveckla nya kombinationsterapier som bättre kan stoppa sjukdomen.

Projektet syftar till att ta fram en selektiv hämmare mot en central regulator för hur cancerceller använder selenocystein i sina antioxidativa enzymer. Vi undersöker om en sådan hämmare kan slå ut resistenta celler i olika stadier av sjukdomen och studerar samtidigt de mekanismer som gör läkemedlet effektivt. Genom avancerad proteomik kartlägger vi beroenden och biomarkörer som kan förutsäga behandlingssvar och vägleda framtida tester i djurmodeller och senare hos patienter. Målet är att förstå de molekylära anpassningar som orsakar behandlingsresistens och utveckla ett läkemedel som kan bryta denna process och förbättra prognosen.

Social funktion vid alkohol- och cannabisberoende: ny kunskap för mer träffsäker behandling

Alkohol- och cannabisberoende drabbar omkring 300 000 personer i Sverige varje år. För vissa minskar problemen över tid, men för andra så leder ett ihållande skadligt bruk till psykisk ohälsa, sociala svårigheter och utanförskap. En ofta förbisedd del av problemet är social funktion, förmågan att skapa och behålla meningsfulla relationer. Nuvarande behandlingar fokuserar dock främst på att minska konsumtionen och förhindra återfall, och tar sällan hänsyn till svårigheter i social funktion.

Detta forskningsprojekt undersöker hur skillnader i social funktion påverkar psykologisk behandling vid alkohol- och cannabisberoende. Vi studerar tre typer av social funktion: viljan att hjälpa andra (prosociala attityder), intresset av social kontakt och dess koppling till sug efter alkohol och cannabis (socialt begär), samt känslan av kontroll i sociala situationer (social kontroll). Genom att kombinera experimentell forskning vid Yale Universitetet med klinisk beroendeforskning från Karolinska Institutet undersöker vi hur dessa typer av social funktion kan mätas och stärkas under behandling.

Resultaten förväntas öka förståelsen för hur nedsatt social funktion påverkar personer med beroendesjukdom och hur detta kan användas för att skräddarsy behandlingar. På individnivå innebär det mer träffsäkra och personcentrerade insatser; på samhällsnivå kan det bidra till starkare relationer och minskade vård- och samhällskostnader.