Att se är att tro – strukturbiologi förbättrar vår förståelse av Frizzled-signalering och öppnar möjligheter för läkemedelsdesign

Frizzled-receptorer (FZD1-10) är G protein-kopplade receptorer och reglerar flera biologiska processer, såsom stamcells reglering och förnyelse av tarmepitelet, men även uppkomsten av flera cancerformer. Projektet syftar till att klargöra de mekanismer som styr FZD aktivering ur ett strukturellt perspektiv. Jag kommer karakterisera de molekylära detaljerna i FZD aktivering och interaktionen med signalproteinet Dishevelled. Genom att studera bildandet och dynamiken av membranproteinkomplex runt FZD, så kallade signalosomer, kommer jag att undersöka händelsekedjan från FZD aktivering till signalsomformering som specificerar FZD signaler. På så sätt kommer vi förstå med hittills ouppnådd upplösning hur starkt cancerdrivande signaler via FZDs uppstår vid cellytan. Parallellt kommer jag att utveckla och optimera små läkemedelsliknande molekyler med tydlig terapeutisk potential inom onkologi (bukspottskörtelcancer) som riktar sig mot FZDs. Projektet kombinerar strukturbiologiska tekniker som cryo-EM och cryo-ET samt cellbaserade farmakologiska försök. Värdlabbet vid Karolinska Institutet är en specialiserad forskargrupp med mer än tio års erfarenhet av FZD farmakologi med tillgång till alla nödvändiga verktyg för denna forskning. Resultaten bidrar till förståelsen av FZD-signalering, vilket ger betydande terapeutiska perspektiv med fokus på FZD signalering och utformning av nya läkemedelsliknande substanser i en mekanism-baserad och strukturdriven process.