Små molekyler som Frizzled-riktade terapier mot cancer – Upptäckt, utveckling och karakterisering

Frizzleds (FZDs) tillhör en stor proteinfamilj som kallas G-proteinkopplade receptorer (GPCR) och som är involverade i många (pato-)fysiologiska processer. De är även involverade i signalvägar som ofta är dysreglerade i cancer. Att rikta behandling mot FZDs med hjälp av små molekyler för att åtgärda denna dysreglering utgör därför en potentiell terapi mot dessa cancerformer. Eftersom det knappt finns några kända små molekyler som binder till FZDs och deras effekt på FZD-medierad signalering är dåligt förstådd, syftar vi till att belysa detta och därigenom främja forskningen om cancerbekämpning på detta område. I det föreslagna projektet vill vi fokusera på FZD7 och tarmcancer som är relaterad till dess signalering. Med hjälp av avancerade beräkningsmetoder strävar vi efter att upptäcka små molekyler som binder till FZD7 på olika platser i receptorproteinet samt modulerar dess signalering. Dessa små molekyler kommer sedan att karakteriseras i cellbaserade in vitro-analyser och cancerrelevanta modeller. Dessutom kommer vi att använda beräkningsmetoder för att bättre förstå hur dessa små molekyler modulerar signaleringen och var de binder för att vägleda framtida utveckling. Allt vi lär oss av detta, särskilt när det gäller mekanismerna för signalmodulering, kan också tillämpas på andra FZDs och cancerformer som de är inblandade i. Detta kommer föra oss ett steg närmare nya terapier mot cancer för en rad olika cancerformer som involverar signalering som förmedlas av olika FZDs.