Frizzleds som GPCR – framtida mål för små molekylläkemedel

G protein-kopplade receptorer är membraneproteiner, vilka utgör totalt 30% av alla läkemedelsmål. Frizzleds tillsammans med Smoothened utgör Klass F av GPCRer och deras ligander, WNT-proteiner, är överuttryckta i flertalet olika tumörformer och där vissa funktionsrelevanta Frizzled-mutanter endast återfinns i vissa cancerpatienter. Dessvärre har inga småmolekylära ligander upptäckts för Frizzleds och det är därför nödvändigt att utöka vår kunskap då denna typ av läkemedel har stor potential för cancerterapi. Detta projekt åsyftar att fördjupa vår förståelse av Frizzled-receptorers aktivering genom att använda mekanism- och strukturbaserade metoder, samt validering av Frizzled-ligander för att förbereda övergången till kliniska tester. Flertalet olika metoder kommer användas där jag planerar att (i) identifiera och validera selektiva småmolekylära ligander för Frizzleds, (ii) bättre förstå WNT-Frizzled interaktioner och (iii) undersöka och förstå cellfenotyp som en konsekvens av viktiga mutationer i Frizzleds och därigenom använda dessa för validering av ligandaktivitet. Projektet kommer inkludera internationella samarbeten där jag planerar att utföra vissa experiment inom dessa. Mina upptäckter kommer innebära förståelse för hur vi bättre kan använda Frizzleds som mål för läkemedel och där slutmålet är antagonister som kan användas mot tumörer med högt uttryck av WNTs, Frizzleds eller Frizzledmutanter.Värduniversitet: Karolinska Institutet