Identifiering av somatiska mutationer i kärlväggen – nya riskfaktorer och behandlingsmål för vaskulärt åldrande

Somatiska mutationer ansamlas kontinuerligt under hela livet, vilket resulterar i vävnader som består av kloner med olika genetisk sammansättning. Medan majoriteten av mutationer sannolikt inte har någon funktionell betydelse, bidrar vissa till sjukdomar och åldrande. Kärlväggen som bland annat består av kloner av glatta muskelceller gör denna vävnad särskilt känslig för somatiska mutationer. Men somatiska mutationers relevans för kärlväggens funktion och för kärlbiologi i allmänhet är till stor del helt outforskat. Det övergripande målet för forskningen som beskrivs i denna ansökan är att kartlägga somatiska mutationer i den mänskliga kärlväggen och undersöka relevansen av den resulterande somatiska mosaiken för åldersrelaterad hjärt-kärlsjukdom med hjälp av musmodeller. Vår hypotes är att somatiska mutationer i kärlväggen funktionellt bidrar till åldersrelaterad hjärt-kärlsjukdom. Specifika mål för projektet är att: 1) generera en atlas över somatiska mutationer i människans kärlvägg med encellsupplösning vid ateroskleros och kronisk njursjukdom 2) utvärdera funktionell betydelse av ålders-relaterad somatisk mutagenes i kärlväggen med hjälp av in vivo-modeller 3) utvärdera den funktionella betydelsen av en specifik somatisk mutation med användning av så kallad in vivo lineage tracing i möss. Vi förväntar oss kliniska implementeringar från dessa studier, inklusive identifiering av genetiska riskfaktorer för vaskulärt åldrande, av vikt för att förutsäga och förhindra åldersrelaterad kärlsjukdom.