Kartläggning av GPCR vid icke-alkoholrelaterad steatohepatit för identifiering av nya läkemedelsmål

Icke-alkoholrelaterad steatohepatit (MASH), associerad med metabol rubbning, är en inflammatorisk fettleversjukdom för vilken godkänd behandling saknas. Prevalensen och den globala bördan av MASH ökar (1,5-6,5 % globalt), vilket har gjort att ansträngningarna för att öka förståelsen för sjukdomsmekanismerna samt utveckla nya strategier för behandling har ökat. Vi har skapat en mänsklig modell av MASH med hjälp av en 3D-kultur bestående av leverceller från patienter, stellatceller och Kupffer-celler, som visar en analogi med steatos, inflammation och fibros som observerats hos MASH-patienter. Här föreslår vi att använda denna nya vävnadsmodell för att undersöka en rad föreningar riktade mot G-proteinkopplade receptorer (GPCR) – signifikanta aktörer i människans hälsa och sjukdom – med förhoppningen att identifiera nya mål för behandling. Med hjälp av subcellulära biosensorer kommer vi att belysa likheterna och skillnaderna mellan identifierade träffar för att bättre förstå den molekylära grunden för anti-MASH-effekter. Omics-baserade tillvägagångssätt kommer att översätta molekylära fynd till funktionella mekanismer som kommer att användas för utvärdering i mänskliga sfäroider och utsorterad lever, olämplig för transplantation. Vår förhoppning är att detta projekt resulterar i upptäckten av nya potentiella mål för behandling samt ökar vår förståelse för det signalnätverk som utgör sjukdomsdragen hos MASH.