Den terapeutiska potentialen av selektiv Autofagi i cancersjukdomar

Kemiska inhibitorer kan vara viktiga verktyg för undersökning av fundamentala cellulära processer. I ett tidigare forskningsprojekt vid Harvard Medical School i Boston, USA, har jag identifierat och karaktäriserat ett antal nya kemiska inhibitorer som påverkar autofagiprocessen. Autofagi är en nedbrytningsprocess för cellulära komponenter som reglerar omsättningen av proteiner samt organeller i cellen. Autofagi bidrar dessutom till ökad tumörtillväxt och resistens mot cellgiftbehandling och strålning. Det finns olika principiella former av autofagi, varav många studier fokuserats på den vanligaste formen, som kallas för makroautofagi. Det behövs dock förbättrad förståelse för andra former av autofagi. I detta projekt vill jag med hjälp av kemiska autofagi inhibitorer, så kallade spautiner, karakterisera olika signalvägar samt utveckla nya strategier för en förbättrad cellgiftsbehandling genom modulering av de olika autofagiprocesser i cancerceller.

Nya sätt att bota svårbehandlad anemi

Anemi innebär avsaknad av syretransporterande röda blodkroppar i blodet. Sjukdomstillståndet är starkt förknippat med stigande ålder, infektioner och cancer, och har stor negativ inverkan på både livskvalitet och överlevnad. Syftet med min forskning är att hitta nya botemedel till anemier som idag är svårbehandlade. För att studera uppkomsten av anemi och hur produktionen av röda blodkroppar regleras kommer jag att använda mig av både musmodeller och humana celler. Tillsammans med den senaste teknologin kommer jag att i detalj analysera samband mellan genuttryck, cellernas metabolism och förmågan att generera röda blodkroppar. Mitt långsiktiga mål är att min forskning ska resultera i helt nya sätt att behandla anemi och bidra till ökad livskvalitet för de patienter som idag saknar botemedel.

Luftföroreningar och förmaksflimmer

Tidigare studier har påvisat samband mellan luftföroreningsexponering och hjärtsjukdom men få har studerat förmaksflimmer. Förmaksflimmer är den vanligaste hjärtrytmrubbningen och kan initialt gå utan symtom. Sjukdomen leder till stor ohälsa med följder som hjärtsvikt, stroke, förlamning och död. Mitt projekt ämnar studera om luftföroreningar också kan bidra till uppkomsten av förmaksflimmer. Förmaksflimmer diagnosticeras med elektrokardiogram (EKG). Vi jämför luftföroreningshalter timmarna innan uppkomsten av förmaksflimmer som registreras med särskilda tum-EKG apparater morgon och kväll i 14 dagar hos ca 7 000 75- och 76-åringar i Stockholm och Halland. Ett påvisat samband mellan luftföroreningar och förmaksflimmer skulle innebära en viktig möjlighet att minska andelen förmaksflimmer genom effektiv reglering av utsläpp.

Balanserade kromosomavvikelser och inlärningsproblem – en genväg till nya gener

Balanserade kromosomförändringar, där allt genetiskt material är bevarat, kan ibland leda till medicinska problem på grund av att gener trots allt påverkas. Vanliga symtom är neurologiska utvecklingsavvikelser, som kan spänna sig från milda störningar som till exempel ADHD eller dyslexi till svåra som autism eller utvecklingsstörning. Jag kommer använda en ny teknik som kallas helgenomsekvensering för att analysera både kromosomer och gener hos sådana patienter. På det viset kan jag kartlägga kromosombrotten i detalj och identifiera nya misstänkta sjukdomsgener. För att stärka kopplingen mellan genetisk förändring och kliniska symtom utförs funktionella studier på zebrafiskar. Genom att följa fiskarnas utveckling kan konsekvenserna av ett specifikt genbrott studeras. Nya genetiska fynd kommer snabbt att integreras i klinisk diagnostik och omhändertagande.  I förlängningen kan resultaten förhoppningsvis leda till nya behandlingsstrategier för individer med inlärningsproblem.

Genetiken och epigenetikens roll för människors hälsa

Målet med min forskning är att studera hur arvsmassan påverkar vår hälsa, samt hur miljöfaktorer förändrar arvsmassan, som i sin tur ger långvariga hälsoeffekter. Tack vare avancerade metoder kan vi studera varje enskild byggsten i arvsmassan och identifiera de genetiska faktorer som leder till ökad sjukdomsrisk. I min forskning studerar jag genetiska förändringar, där en byggsten i arvsmassan är utbytt, men även epigenetiska förändringar, där byggstenen genomgått en kemisk förändring. Olika yttre faktorer, så som rökning, svält och sömnbrist, kan resultera i epigenetiska förändringar. De bevaras i kroppen och kan även föras vidare till nästa generation. Däremot är epigenetiska förändringar reversibla och de senaste åren har läkemedel som påverkar epigenetiska förändringar utvecklats. Fördjupad kunskap om hur epigenetiska förändringar uppstår kan bidra till att förebygga och behandla en rad olika tillstånd, inkluderande folksjukdomar som hjärt-kärlsjuklighet.

Betydelse av blodflöde och ämnesomsättning i hjärnan för ögonsjukdomen glaukom

Glaukom är en kronisk ögonsjukdom som ger upphov till skador i synnerven och synfältet. Sjukdomen är en av världens vanligaste orsaker till blindhet. Orsaken till glaukom är inte helt känd och ingen botande behandling finns. Det övergripande syftet med projektet är att med hjälp av nya högteknologiska metoder öka kunskapen om glaukomsjukdomens förlopp och orsak genom att studera blodflöde och ämnesomsättning i hjärnans synbanor. Vi kommer att använda avancerad magnetkamerateknik för att undersöka hur blodflödet till ögat är relaterat till ögonparametrar och hur en ögontryckssänkning påverkar blodflödet. Vidare vill vi undersöka synbanornas ämnesomsättning i förhållande till ögonparametrar över tid och studera hur de skiljer sig från friska individer. Min förhoppning är att forskningen skall leda till förbättrad förståelse för bakomliggande faktorer i glaukomsjukdomen och därmed skapa förutsättningar för utvecklandet av nya behandlingsalternativ i framtiden.

Aptitreglerande hormoners betydelse för beroendesjukdomar

Alkoholberoende, ett kroniskt sjukdomstillstånd, drabbar 2-8% av befolkningen. Det innebär ett oerhört lidande för individen samt medför en årlig kostnad på flera miljarder kronor i Sverige. Målet med vår translationella forskning är att öka förståelsen för de mekanismer som är involverade i alkoholberoende. Eftersom konsumtion av mat och alkohol regleras av liknande mekanismer föreslår vi att aptitreglerande hormoner, såsom ghrelin, glucagon-like-peptide-1 och neuromedin U, är viktiga för uppkomsten av alkohol- och drogermissbruk. Detta är en helt ny infallsvinkel för forskningen kring alkoholberoende, vilket vi nu studerar i djurmodeller. Vi undersöker även om förändringar i gener som uttrycker dessa hormoner kan vara kopplade till beroendetillstånd. Denna kunskap är av vikt för utvecklingen av nya farmakologiska hjälpmedel för beroendetillstånd.

Studier av tidig fosterutveckling med avancerad in vivo-mikroskopi

I det tidiga fostret genomgår celler förändringar i både form och uppbyggnad under 8- till 16-cellstadiet. Utvecklingsfasen kallas embryopackning och är viktig för cellspecificering och framgångsrik implantering i livmodern. På grund av experimentella begränsningar har man hittills inte kunnat genomföra heltäckande in vivo-studier av de mekanismer som styr embryopackning. Målsättningen med projektet är därför att erhålla kunskap om de molekylära mekanismer som skapar täta cellkontakter under embryopackning och därmed påverkar korrekt cellspecificering i levande musembryon. Med hjälp av avancerade avbildningstekniker kommer jag att kartlägga interaktionsnätverket som består av olika membran-associerade komponenter: membranproteiner, lipider och cellskelettet. Denna kunskap kan bidra till förbättrade behandlingsmetoder vid ofrivillig barnlöshet genom att öka andelen lyckade graviditeter vid in vitro fertiliseringen.

Bröstcancer och sentinel node biopsi: Kliniska och tumörimmunologiska aspekter

Målet med min forskning är dels att utveckla den kirurgiska behandlingen vid bröstcancer och dels att använda immunsystemet för att bättre kunna förutsäga sjukdomsförlopp och behandlingsbehov. Att kirurgiskt avlägsna lymfkörtlar i armhålan (portvaktskörteln), som dränerar lymfa från det drabbade bröstet, är ansedd som en etablerad metod för att fastställa om spridning av cancern har uppkommit, men är förknippad med biverkningar. Jag kommer att mer noggrant undersöka dessa portvaktskörtlar för att undersöka om vi gör för omfattande kirurgi vid minimal tumörspridning till armhålans lymfa. För detta ändamål jämför vi borttagning av flera lymfkörtlar med att inte göra det hos kvinnor med begränsad spridning till armhålan. Skälet till studien är att omfattande kirurgi i armhålan kan leda till bestående problem i armen och att kirurgins betydelse för en bättre prognos och överlevnad är ifrågasatt. Immunsystemet kan ”återspegla” tumörens egenskaper och på så sätt skvallra om dess förmåga att leda till återfall. Vi studerar därför immuncellernas utseende och funktion i tumörens närhet. Målet är att kunna förutsäga sjukdomsförlopp och nytta av medicinska behandlingar, och förhoppningsvis kunna minska både under- och överbehandling.

Människans immunsystem – ett komplext nätverk av specialiserade celler i samverkan.

Immunsystemet utgörs av ett nätverk av specialiserade vita blodkroppar vilka interagerar med varandra. Ur dessa interaktioner uppkommer immunsystemets nödvändiga, men ibland också skadliga processer som till exempel överreaktion och autoimmuna sjukdomar. Eftersom vi i nuläget inte fullt ut förstår immunsystemets komplexitet och dess reglering, kan vi inte heller bestämma immunologisk status hos en patient på ett korrekt sätt, eller förutsäga vilken patient som riskerar att drabbas av en svår infektion, cancer eller autoimmun sjukdom orsakad av immunförsvaret självt. Projektet syftar till att undersöka regulatoriska mekanismer bland vita blodkropparna i både hälsa och sjukdom. En ny metodologi som kallas för masscytometri tillåter nu att kvantifiera vita blodceller och dess funktion i stor skala för att kartlägga det immunologiska nätverket och dess interna regleringsmekanismer. Dessa studier kommer förhoppningsvis bidra till en bättre förståelse av regleringen av det immunologiska nätverket.