Icke-synaptiska jonkanaler i hjärnan – effekter av nervtransmittorn GABA och fysiologiska modulatorer

Att inte bara nervceller, utan också nervsystemets stödjeceller är viktiga vid olika sjukdomstillstånd i hjärnan har blivit uppmärksammat på senare tid . De budbärar-molekyler som används för signalering i hjärnan innefattar dels klassiska nervtransmittorer, men också större molekyler såsom cytokiner och hormoner. Ett nyupptäckt fenomen är att mycket låga koncentrationer av den klassiska nervtransmittorn GABA (g-aminobutyric syra) aktiverar icke-synaptiska GABAA jonkanaler i nervvävnaden och bidrar till att styra nervcellernas aktivitet. I detta projekt studeras i hjärnsnitt hur flödet av joner genom GABAA jonkanaler är beroende av GABA, läkemedel och även hormoner eller cytokiner. Att systemet kan styras av läkemedel på ett graderat sätt gör det mycket dynamiskt och mer effektivt. Icke-synaptiska jonkanaler är mycket viktiga angreppspunkter för framtida, specifika läkemedel för t.ex. epilepsi, multipel skleros, alzheimer och diabetes.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Det läkande mötet: klarläggande av behandlarens hjärnaktivitet under framgångsrik smärtlindrande behandling med placebo

Placebobehandling (så kallade sockerpiller, som saknar aktiv läkemedelssubstans) kan lindra smärta genom att hjärnan aktiverar kroppens egna smärthämmande reglersystem. Den verksamma ingrediensen i placebo består av interaktionen mellan behandlare och patient och vissa behandlare framkallar starkare placeboeffekter än andra trots att de följer samma procedur. Idag vet vi väldigt lite om hjärnans funktion vid behandling av smärta. I denna studie kommer magnetkameraundersökningar (s.k. fMRI) utföras, för att undersöka hjärnaktivitet hos läkare när de ger smärtlindrande behandling till en patient. Studien som utförs vid Harvard Medical School i Boston, USA är den första att mäta hjärnans funktion hos den som ger behandling och kan leda till viktiga kunskaper om möjligheten att aktivera patientens egna smärthämmande system. Målet är att bidra till utvecklingen av nya behandlingsmöjligheter för patienter med kronisk smärta.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Neuronala förändringar orsakade av amfetamin – rollen av det kroppsegna opioida systemet

Amfetamin är den näst vanligaste illegala drogen efter cannabis, med ca 34 miljoner regelbundna användare av amfetaminliknande centralstimulantia i världen. Trots intensiv forskning har det tills nyligen inte funnits någon evidensbaserad läkemedelsbehandling för amfetaminberoende. I tidigare studier har Jenny Häggkvists forskargrupp visat att det kroppsegna opioida systemet reglerar effekten av amfetamin, både i experimentellt och i människa. Dessa studier är de första någonsin som kunnat påvisa en effekt av ett läkemedel som behandlingsmetod för amfetaminberoende. För att förbättra utvecklingen av läkemedel mot amfetaminberoende är det viktigt att förstå de underliggande neurobiologiska mekanismerna. Syftet med Jenny Häggkvists forskningsprojekt är att öka kunskapen om hur ett långvarigt intag av amfetamin förändrar hjärnan och hur det moduleras av det kroppsegna opioida systemet.

Metoder för att bevara framtida fertilitet hos pojkar som behandlats för cancer

Alltfler barn som drabbas av cancer överlever. Barn som överlevt cancer löper dock ökad risk för nedsatt fertilitet som vuxna. Nya metoder för att bevara fertiliteten behövs och är fokus för detta projekt. Den metod som kommer att utvecklas går ut på att vävnad från testiklarna tas tillvara och frysförvaras före cancerbehandlingen. Efter slutförd cancerbehandling återtransplanteras denna vävnad till patienten för att den framtida fertiliteten ska bevaras. I dagsläget kan denna metod inte användas då det finns risk för att cancerceller finns kvar i vävnaden, vilket kan ge återfall i cancersjukdomen. Vi använder en experimentella modeller och cellkultursystem för att karaktärisera och stimulera tillväxt av spermiebildande stamceller från patientvävnaden. Dessa metoder används också för elimination av eventuellt kvarvarande tumörceller. Målet är att utveckla en effektiv och säker metod för transplantation av autologa stamceller för manliga könsceller.

Molekylär karaktärisering av inflammatoriska signalvägar vid utveckling av insulinresistens

Fetma ökar lavinartat världen över och är starkt kopplat till en rad olika sjukdomstillstånd som insulinresistens, typ 2 diabetes samt kardiovaskulär sjukdom. En av de bakomliggande mekanismerna för den fetmainducerade insulinresistensen är utvecklandet av inflammation i insulinkänslig vävnad. Studier har visat att fettvävnaden hos överviktiga personer innehåller stora mängder makrofager, en typ av vit blodkropp som utsöndrar en rad olika pro-inflammatoriska faktorer vilka kan bidra till nedsatt insulinkänslighet. Målsättningen med Niclas Francks forskning är att kartlägga de molekylära mekanismer i fettceller och makrofager som bidrar till inflammation i insulinkänslig vävnad och därmed utvecklandet av insulinresistens. I ett längre perspektiv kan denna kunskap bidra till nya behandlingsstrategier för typ 2 diabetes.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Användning av oligonukleotider för behandling av genetiska sjukdomar

Många sjukdomar uppkommer till följd av s.k. mutationer, vilket är bestående och ärftliga förändringar i cellers genetiska material (ofta DNA eller RNA). 30 % av alla sjukdomsrelaterade mutationer anses påverka cellernas RNA-bildning, vilket gör att defekta proteiner bildas som i sin tur leder till sjukdom. Ett exempel på en sådan sjukdom är Duchennes Muskeldystrofi, som är en muskelsjukdom där musklerna förtvinar och muskelcellerna ersätts med fett och bindväv. Sjukdomen, som på sikt är dödlig, saknar idag effektiv behandling. Genom att använda s.k. oligonukleotider (d.v.s. korta bitar av syntetisk arvsmassa) kan man återfå en korrekt RNA-bildning. Ett stort problem är dock att effektivt kunna distribuera dessa oligonukleotider i kroppen. Samir El Andaloussis forskning syftar till att utveckla nya metoder för att öka cellers upptag av dessa oligonukleotider. Målet är för detta är att finna en effektiv behandling av Duchennes Muskeldystrofi, men även generera viktig kunskap för behandling av andra sjukdomar orsakade av mutationer, som den ärftliga immunbristsjukdomen könsbunden agammaglobulinemi.

Drabbas förtidigt födda barn av hjärt-kärlsjukdom redan i ung vuxen ålder?

Tack vare stora framsteg inom nyföddhetsforskning de senaste årtiondena överlever mer än 95 % av de ca 6000 barn som årligen föds för tidigt i Sverige. Det är dock inte känt vilka framtida hälsorisker som är förknippade med för tidig födsel. I tidigare studier har Anna-Karin Edstedt Bonamy visat att för tidigt födda barn och ungdomar har högre blodtryck och en avvikande utveckling av blodkärlsträdet. Med hjälp av samkörningar av stora, nationella hälsodataregister kommer Anna-Karin nu att undersöka om för tidigt födda personer har en ökad risk att insjukna i hjärt-kärlsjukdom redan i ung vuxen ålder (15-35 år). Denna kunskap är viktig för att kunna planera kliniska uppföljningsprogram och ge adekvat livsstilsinformation till personer som fötts för tidigt, i syfte att minska deras framtida sjukdomsrisk.

Heparansulfatets roll vid metastasering av bröstcancer

Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i världen. Vid bildandet av tumörer omvandlar cancercellerna mikromiljön omkring sig för att kunna växa och sprida sig effektivt. Mycket forskning på senare år tyder på att interaktioner mellan cellyte-polysackariden heparansulfat, HS, och olika proteiner som t.ex. tillväxtfaktorer, har en viktig roll i de signaleringsprocesser som styr hur cancercellerna växer och sprider sig.  Dessa interaktioner beror på sulfateringsmönstret hos HS vilket bestäms under biosyntesen, där tillgången till en sulfatdonator-molekyl, PAPS, är avgörande. I detta projekt kommer Anh-Tri Do att studera hur PAPS-syntaserna, en familj av proteiner som bildar PAPS, regleras samt hur olika sulfateringsmönster hos HS påverkar metastaseringspotentialen hos cancercellerna. En ökad kunskap om detta är viktig för att ta fram nya behandlingsformer mot börstcancer i framtiden.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Reglering av hormonet leptin och dess betydelse för diabetes

Fetma är ett stort hälsoproblem som ökar risken för att insjukna i både diabetes och hjärtkärlsjukdom. Mängden kroppsfett styrs av hormonet leptin, vilket frisätts från fettceller och signalerar till hjärnan för att reglera födointag och ämnesomsättning. Kunskapen om hur leptin frisätts från de enskilda fettcellerna är fortfarande begränsad, men av stor betydelse för att förstå reglering av födointag och uppkomst av fetma. Olof Dallner skall vid Rockefeller University i New York, USA studera hur frisättningen av leptin regleras, men även studera hur leptin kan normalisera blodglukosnivåer. Detta är av stor betydelse framför allt vid diabetes, där den livsviktiga funktionen att reglera blodglukosnivåer har förlorats genom insulinbrist eller minskad känslighet för insulin.

Läckage av kalcium-joner: otäta ryanodinreceptorer som orsak till hjärt- och skelettmuskelsvaghet

Hjärtsvikt och vissa muskelsjukdomar (myopati) är tillstånd som karaktäriseras av försvagad kontraktionsförmåga i hjärt- respektive skelettmuskel. Trots framsteg i behandlingen på senare år är dödligheten i hjärtsvikt fortfarande mycket hög. För myopati, som innebär försämrad funktion i skelettmuskler, saknas effektiv farmakologisk behandling. Det är sedan länge känt att sammandragning av både hjärt- och skelettmuskelceller initieras av att koncentrationen av kalcium-joner (Ca²+) i cellplasman ökar. Denna process är beroende av att Ca²+-genomsläppliga ryanodinreceptor-kanaler (RyR) öppnas. Nyligen har det visats att öppnandet av RyR kan regleras genom stressmedierade signaler (t.ex. adrenalin). Vid hjärtsvikt är kroppens stressignalering kroniskt förhöjd, vilket leder till instabil RyR-funktion, okontrollerad Ca²+-frisättning (”Ca²+-läckage”) och försämrad kontraktionsförmåga.Okontrollerad Ca²+-frisättning via RyR är en viktig bakomliggande mekanism också vid vissa hjärtarrytmier samt vid försämrad kontraktionsförmåga vid myopati (t.ex. Duchennes muskeldystrofi). Daniel Anderssons forskning bidrar till att klargöra hur regleringen av RyRs funktion och störd Ca²+-frisättning bidrar till utveckandet av hjärtsvikt och skeletmuskelmyopati. Dessutom studerar Daniel hur man med hjälp av en helt ny typ av farmakologiska substanser kan stabilisera RyR-funktionen, minska Ca²+-läckaget och därmed återställa muskelcellens kontraktionsförmåga. Att förstå de mekanismer som ligger bakom störd hjärt- och skelettmuskelfunktion, samt att studera hur man kan åtgärda dessa med farmakologiska medel, är av stor betydelse för utvecklandet av nya behandlingsstrategier mot sjukdomar som hjärtsvikt och myopati.