Kartläggning av arvsmasseprofil för att förutsäga effekt av bröstcancerbehandling.

Trots att nya och mer effektiva målinriktade behandlingar för bröstcancer har lanserats på senare år kvarstår ett stort problem; vissa bröstcancerpatienter får ingen effekt av behandlingen. I dagsläget måste alla patienter först genomgå behandling för att svaret ska bli givet; det vill säga vilka som svarar på behandling och vilka som inte gör det. Målet med detta forskningsprojekt är att utveckla ett verktyg för att förutsäga cancerns behandlingsmotstånd. Det görs genom att först ta fram odlade celler som är resistenta mot specifika bröstcancerläkemedel och undersöka hur arvsmassan i dessa skiljer sig åt från celler som svarar på läkemedlen. På så sätt kan man ta fram en ”arvsmasseprofil” som karaktäriserar behandlingsmotstånd. I nästa steg undersöks om denna profil kan förutsäga läkemedelskänslighet i tumörmaterial från kliniska studier. Målsättningen är att arvsmasseprofilen ska kunna användas redan vid diagnostillfället för att förutsäga vilka patienter som kan ha nytta av ett visst läkemedel i syfte att minska risken för sjukdomsåterfall och onödig risk för biverkningar.

Syrebrist och den biologiska klockans inverkan på blodkärlens funktion vid cancer och ögonsjukdomar.

Både cancer och blodkärlsrelaterade ögonsjukdomar är vanliga sjukdomar, som dessutom ökar i takt med att befolkningen blir allt äldre. Det är väl känt att störd dygnsrytm ökar risken för sjukdom, bland annat cancer. Vilka mekanismer som i sammanhanget får sjukdom att uppstå är dock fortfarande okänt. Både cancer och blodkärlsrelaterad destruktion av gula fläcken kännetecknas av syrebristdriven blodkärlstillväxt in i det sjuka området. Blodkärl som dock är instabila och lätt orsakar blödningar vilket gör dem svåra att behandla och därför kan orsaka spridning av tumörer respektive blindhet. Genom att etablera experimentella modeller har forskargruppen kunnat förstå hur störningar av den biologiska klockan och syrebrist påverkar blodkärlens funktion. Målsättningen med forskningsprojektet är att med hjälp av dessa modeller undersöka hur syrebrist och störd dygnsrytm orsakar ökad blodkärlväxt och instabilitet i tumörer, kunskaper som kan användas för att göra behandlingar för cancer och ögonsjukdomar mera effektiva.

Hormonet osteopontins roll för utvecklingen av njurskada vid högt blodtryck.

Blodtryckssjukdomar är en av de vanligaste orsakerna till skador på njurarna, vilket på sikt kan leda till sviktande njurfunktion som kan komma att kräva behandling med dialys eller njurtransplantation. Orsaken till detta är att högt blodtryck i sig är skadligt för njurarna men även att njurar som blivit skadade av förhöjt blodtryck blir känsligare för andra skador, till exempel infektioner. De tidigaste njurskadorna av högt blodtryck drabbar de små artärerna, vilket försämrar deras förmåga att reglera blodflödet till njurarna. Det förhöjda blodtrycket når då njurarnas känsligare blodfiltrerande delar och kan orsaka skador även där. Det visar sig genom att protein läcker ut i urinen och njurarnas filtrerande förmåga försämras. Vilken roll hormonet osteopontin har för uppkomst av skadorna i njurarnas blodkärl när det gäller blodtryckssjukdomar är frågeställningen i detta forskningsprojekt. Osteopontin är ett hormon med många viktiga funktioner i kroppen, däribland benbildning. Förhoppningsvis kan ny kunskap kring osteopontinets roll leda fram till bättre metoder att bevara artärernas funktion och därmed skydda njurarna vid blodtryckssjukdomar.

Hur kan vi förbättra möjligheterna att på ett förebyggande sätt identifiera personer med ökad risk för plötsligt hjärtstopp?

Hjärtsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i västvärlden och plötslig hjärtdöd och hjärtstopp utgör majoriteten av alla hjärtrelaterade dödsfall. Endast en på tio av de som drabbas av hjärtstopp överlever. Det finns ett behov av metoder som på ett tidigt stadium kan identifiera personer med ökad risk för hjärtstopp för att kunna erbjuda dessa förebyggande behandling. EKG, som visar ett diagram över hjärtats elektriska funktion, är en vanlig metod att diagnostisera olika tillstånd som innebär ökad risk för plötslig hjärtdöd. Men tolkningen av EKG är så komplicerad att den information som erhålls kan anses vara begränsad. I detta forskningsprojekt kommer svenska och amerikanska forskare att samarbeta för att studera om mer sofistikerade EKG-metoder, enskilt eller tillsammans med andra undersökningsmetoder, med större säkerhet kan identifiera individer med ökad risk för plötslig hjärtdöd.

Utveckling och applikation av molekylära verktyg för HIV-forskning och diagnostik.

Projektets mål är att använda molekylära tekniker för forskning på HIV – humant immunbristvirus – i syfte att vidareutveckla HIV-diagnostiken. Tidig diagnos och tidigt insatt behandling är ett viktigt för att minska risken för smittsprdning av HIV. Målet med detta projekt är att utveckla ett snabbt och billigt diagnostiskt test som kombinerar mätning av både HIV-virusets arvsmassa och proteiner. Ett test som kan utföras i samband med de första provtagningarna från patienten. En annan viktig fråga som behöver besvaras är var i kroppen HIV-viruset gömmer sig under behandling. I detta projekt kommer tekniker att utvecklas för att kunna identifiera HIV-virusets “ursprungsceller” som cirkulerar i de drabbades blod, samt tekniker för att mäta virushalterna i olika vävnader från individer under behandling. Det långsiktiga målet är att dessa resultat ska bidra till att vi i framtiden helt ska kunna bota smittbärare av HIV.

Ny metod för att identifiera sjukdomsmekanismer vid typ 2 diabetes genom studier av humana stamceller.

Diabetes typ 2 är en av de snabbast ökande folksjukdomarna i världen och kännetecknas av både nedsatt produktion av insulin i bukspottkörtel och nedsatt svar på insulin i kroppens olika vävnader. Mycket av den forskning som hittills utförts har inriktats mot det första problemet, det vill säga bukspottkörteln och brist på insulin. Nya rön visar dock att en viss typ av tarmceller, L-celler, är av stor betydelse i utvecklingen av diabetes typ 2. Idag finns ingen bra möjlighet att studera L-celler hos människa. Målet med denna studie är att generera denna celltyp genom att använda hudprover från diabetespatienter. Celler från dessa prover kommer att omprogrammeras till så kallat inducerat pluripotenta stamceller (iPS), vilka har potential att generera alla celltyper i kroppen. Genom att identifiera de faktorer som är nödvändiga för att generera L-celler från iPS-celler kan möjlighet ges att studera tarmcellernas roll vid diabetes typ 2. Kunskap som på sikt kan leda till förbättrad behandling.

Visualisering av transkriptionsfaktorers dynamiska rörelser för att förstå specialisering och celltyps val under tidig embryonal utveckling.

Det saknas fortfarande kunskap om hur det går till när de mest primitiva cellerna (kallade blastomerer) i tidig embryonal utveckling ombildas till olika specialiserade celltyper. De proteiner som reglerar aktivering av arvsanlag (gener) kallas transkriptionsfaktorer och är centrala för att styra denna celldifferentiering. På grund av brist på metoder att följa transkriptionsfaktorerna i komplexa geometriska system har detaljerade studier av den här typen av cellprocesser hittills inte kunnat genomföras. Målet med detta forskningsprojekt är att använda helt nyutvecklade tekniker för att visualisera dynamiska rörelser av transkriptionsfaktorer. Projektet kan ge viktig information om hur dessa processer går till och få betydelse i utvecklandet av nya stamcellsbaserade behandlingsmetoder inom reproduktiv och regenerativ medicin.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Det autonoma nervsystemets reglering av glukosupptag i skelettmuskler.

Diabetes typ 2 är en ämnesomsättningssjukdom där grundproblemet är att vissa kroppsvävnader, främst fett och muskler, inte ”svarar” som de ska på hormonet insulin som har till uppgift att reglera blodsockernivåerna. Dehvaris forskargrupp har funnit att det finns en annan signalväg än insulin som leder till ökat sockerupptag i muskler, och som därmed kan användas för att reglera blodsockret. Det vill säga ett alternativt signalsystem som hittills varit okänt och som styrs av det sympatiska nervsystemet. Aktiveringen går till genom att så kallade adrenerga receptorer på skelettmusklerna ser till att glukosupptaget ökar. I detta forskningsprojekt kommer olika signalmolekyler att undersökas för att se vilka av dem som aktiveras av de nyupptäckta receptorerna. Målet är att detta skall ge kunskap som kan användas för att utveckla en helt ny typ av läkemedel mot diabetes typ 2.

Kan immunsystemet användas för att ge prognostisk information vid bröstcancer?

Immunsystemet spelar en viktig men inte helt klarlagd roll för kroppens motstånd mot cancersjukdomar. Vid många cancerformer finner man att immunsystemet hämmas på olika sätt, vilket innebär att de immunceller som skulle kunna bekämpa och döda cancerceller istället kan underlätta tumörens tillväxt. Detta är känt framförallt från patienter med spridd cancersjukdom där dottertumörer redan har etablerats. Nyligen har forskargruppen Bonifaces observerat att en del immunfunktioner är förändrade redan i tidiga faser av bröstcancer, innan spridning har skett. Detta tyder på en tidig generell påverkan på immunsystemet som hittills inte varit känd. I detta projekt kommer dessa tidiga förändringar att granskas och beskrivas för att få förståelse för hur de uppstår. Ny kunskap om tumörens förmåga att ”gömma sig” och därmed undgå immunsystemet kan ge behandlande läkare bättre möjligheter att bedöma återfallsrisken. Förhoppningsvis kan denna forskning även bidra med kunskap som kan användas vid till exempel utvecklandet av nya immunologiska behandlingar.

Sambandet mellan mitokondriell, proteasomal och lysosomal dysfunktion vid normalt åldrande och neurodegenerativ sjukdom samt effekter av träning och diet på för tidigt åldrande.

Med stigande ålder ökar risken för olika degenerativa neurologiska sjukdomar. Delvis kan detta bero på att nervcellerna under livet ackumulerar stora mängder slaggprodukter. Vid åldrande försämras inte bara cellernas förmåga att ta hand om dessa slaggprodukter utan också funktionen i mitokondrierna – cellernas energiproducenter. Det vill säga cellens förmåga att ”städa” och tillgodogöra sig näring försämras med stigande ålder. Det är idag okänt om förändringarna av de två funktionerna hänger ihop. I detta forskningsprojekt kommer så kallad mitokondriell störning att granskas i experimentella modeller för att utröna om det kan leda till nedsättning av proteasomala och lysosomala funktioner som är viktiga för att ta hand om cellernas slaggrodukter. Målet är att identifiera viktiga angreppspunkter för att minska åldersrelaterad ohälsa. I projektet undersöks också i vilken grad det proteasomala systemet är påverkat vid den neurodegenerativa sjukdomen Huntingtons sjukdom samt om fysisk träning och diet kan ha effekt på mitokondriella, proteasomala och lysosomala mekanismer i experimentella modeller.