SNAP – världens största kliniska prövning av Staphylococcus aureus bakteremier *

Bakgrund till sjukdom: Infektion med Staphylococcus aureus bakterier i blodbanan (SAB)är ett allvarligt tillstånd som vanligen kräver över två veckor inneliggande sjukhusvård och är associerat med en 90-dagars dödlighet på 15–30%. Varje år drabbas ca 4000 individer i Sverige. Trots det är tillståndet inte särskilt välstuderat. Under åren 2000 till 2021 randomiserades färre än 3000 patienter i världen i någon klinisk prövning av SAB.

Syfte med post-doc projektet: Att samordna ett aktivt svenskt deltagande i SNAP-studien.

Bakgrund till studien: SNAP (https://www.snaptrial.com.au) är en ambitiös, pragmatisk, prövar-initierad multinationell, randomiserad plattformsstudie som utvärderar en rad av interventioner avseende 90-dagars dödlighet hos personer som drabbats av SAB. Personer som rekryteras till studien kan randomiseras mellan flera olika typer av antibiotika, tilläggsantibiotika och tidigt övergång till tablettantibiotika. Under prövningens livslängd kan gamla frågeställningar besvaras och nya läggas till. Prövningen initierades i februari 2022 från University of Melbourne, Australien, och blev godkänd i EU med Nederländerna som sponsor 5:e oktober 2023.

Preliminära resultat och betydelse: Post-doc mottagaren är koordinerande prövare för SNAP i Sverige. Under våren 2024 har 8 svenska sjukhus tackat ja till att delta i SNAP i Sverige. I april skickades CTIS-ansökan in till europeiska läkemedelsverket för att Sverige och Tyskland skulle gå med i SNAP som land två och tre efter Nederländerna i EU och land 9 och 10 i världen. Planen är att framöver driva en svensk-ledd intervention i SNAP. I maj 2024 hade över 2500 personer randomiserats i SNAP globalt vilket gör det till det största kliniska prövningen av SAB någonsin och de första resultaten förväntas snart offentliggöras.

*Ursprunglig projekttitel i ansökan ”Sepsislarmet – utvärdering och utveckling” har uppdateras före anslagsstart

Klarläggande av orsakerna bakom olika undergrupper av undvikande/restriktiv ätstörning (ARFID)

Undvikande/restriktiv ätstörning (avoidant restrictive food intake disorder, ARFID) är en allvarlig, nydefinierad diagnos med en uppskattad prevalens på 1–5 %. ARFID kännetecknas av ett kraftigt begränsat matintag som leder till att den drabbade inte uppfyller sina närings- och/eller energibehov, med stor negativ hälsoinverkan. Heterogeniteten i gruppen av ARFID-patienter och bristen på kunskap om ARFID:s uppkomst försvårar utvecklingen av behandlingsåtgärder. För att kunna utveckla evidensbaserade ARFID-behandlingar är det viktigt att kunna identifiera och karakterisera subgrupper med olika behov.

Detta projekt kommer att studera 33 902 svenska tvillingar, varav 682 barn med ARFID. Med hjälp av tvilling- och molekylärgenetisk metodik kommer jag att identifiera subgrupper inom ARFID genom att utforska orsaksfaktorer som ARFID delar med andra tillstånd såsom ångest, autism, ADHD, och somatiska sjukdomar. Jag kommer även att testa huruvida generna som är associerade med dessa tillstånd kan förklara uppkomsten av ARFID. Därefter kommer jag att testa och förfina subgrupperna i ytterligare en grupp bestående av 3 000 barn och vuxna med ARFID i USA.
Resultaten kommer att ge unika insikter om orsakerna bakom ARFID, som i sin tur kommer att bidra till utvecklingen av åtgärder för upptäckt, förebyggande och behandling. Med detta hoppas jag kunna bidra till att vården för personer med ARFID förbättras avsevärt, då denna i dagsläget är otillräcklig.

Små molekyler som Frizzled-riktade terapier mot cancer – Upptäckt, utveckling och karakterisering

Frizzleds (FZDs) tillhör en stor proteinfamilj som kallas G-proteinkopplade receptorer (GPCR) och som är involverade i många (pato-)fysiologiska processer. De är även involverade i signalvägar som ofta är dysreglerade i cancer. Att rikta behandling mot FZDs med hjälp av små molekyler för att åtgärda denna dysreglering utgör därför en potentiell terapi mot dessa cancerformer. Eftersom det knappt finns några kända små molekyler som binder till FZDs och deras effekt på FZD-medierad signalering är dåligt förstådd, syftar vi till att belysa detta och därigenom främja forskningen om cancerbekämpning på detta område. I det föreslagna projektet vill vi fokusera på FZD7 och tarmcancer som är relaterad till dess signalering. Med hjälp av avancerade beräkningsmetoder strävar vi efter att upptäcka små molekyler som binder till FZD7 på olika platser i receptorproteinet samt modulerar dess signalering. Dessa små molekyler kommer sedan att karakteriseras i cellbaserade in vitro-analyser och cancerrelevanta modeller. Dessutom kommer vi att använda beräkningsmetoder för att bättre förstå hur dessa små molekyler modulerar signaleringen och var de binder för att vägleda framtida utveckling. Allt vi lär oss av detta, särskilt när det gäller mekanismerna för signalmodulering, kan också tillämpas på andra FZDs och cancerformer som de är inblandade i. Detta kommer föra oss ett steg närmare nya terapier mot cancer för en rad olika cancerformer som involverar signalering som förmedlas av olika FZDs.

DARPin, nästa generations målsökande proteiner för cancerbehandling med radionuklider

För att behandla spridd cancer krävs målsökande molekyler som kan hitta proteiner på cancercellernas yta. Att använda radionuklider, dvs radioaktiva versioner av ett ämne, vid målsökning har flera fördelar jämfört med läkemedel eller toxiner. Den strategi som för närvarande används inom målsökande radionuklidterapi bygger på antikroppar som känner igen cancercellerna. Men antikroppar är relativt stora vilket hindrar dem från att tränga in i tumören. Vi planerar att utveckla en annan sorts vektor, DARPin, för målsökning med radionuklider. DARPin-molekylerna är mycket mindre än antikroppar och kan tränga in i tumörerna mer effektivt. Vi kommer att studera hur förändringar av de radioaktivt märkta DARPin-molekylernas struktur och sammansättning påverkar deras distribution i kroppen och upptag i tumörer. Det kommer att förbättra möjligheten att välja en variant som ackumulerar mer i tumörer och mindre i normal vävnad. De bästa varianterna kommer vi att utvärdera i experimentella behandlingar. Vi kommer också att utvärdera om samtidig behandling med icke-radioaktiva läkemedel kan öka effekten av behandlingen ytterligare. Radioaktivt märkta DARPin-molekyler skulle kunna användas för att behandla tumörer som är resistenta mot andra sorters behandling. Målsökande behandling kan också kombineras med andra typer av behandling vilket skulle kunna öka överlevnaden och förbättra patienternas livskvalitet.

Identifiera nya terapeutiska mål för fibromyalgi: Från man till mus till man

Fibromyalgi (FM) är en kronisk sjukdom som drabbar 2–4 % av världens befolkning och som kännetecknas av utbredd smärta. Trots detta är diagnostiska tester obefintliga, bakomliggande orsaker till sjukdomen fortfarande okända och nuvarande behandlingsmetoder sällan effektiva. Camilla Svenssons labb gjorde nyligen en banbrytande upptäckt som visar att FM sannolikt är en autoimmun sjukdom. Vår grupp identifierade därtill celler i dorsala rotganglierna (DRG) som ett troligt mål för FM-autoantigener. Dorsala rotganglier är små organ som kan modulera all sensorisk information innan den går till hjärnan. I detta projekt kommer jag att identifiera hur de skadliga antikropparna tar sig in i DRG, samt utforska vilken roll olika celltyper i DRG har i att generera smärta vid FM. Vidare kommer jag att använda nya tekniker som kombinerar maskininlärning och banbrytande ny teknik som visualiserar genuttryck i DRG hos FM-patienter. Resultatet av dessa studier kommer att ge oss en helt ny förståelse för hur FM fungerar samt identifiera nya terapeutiska mål som kan tillämpas kliniskt.

Åtgärdande av avsaknaden av takt i modeller av motoriska symtom: en funktionell undersökning av dopaminets och den neurala aktivitetens roll för regleringen av rörelsetakt och rörelseamplitud i råttors sensorimotoriska striatum

Många patienter som lider av Parkinsons sjukdom drabbas av den så kallade sekvenseffekten: en progressiv minskning av takten och amplituden av rörelsesekvenser. Orsaken har identifierats som minskad dopaminsignalering i striatum, men med vilken(-a) mekanism(-er) striatalt dopamin bidrar till olika aspekter av sådana rörelsesekvenser är inte klarlagt eftersom neurovetenskaplig grundforskning ofta fokuserar på enkla, enhetliga rörelser som inte tillåter separering av takten och amplituden på rörelsen. Detta projekt syftar till att avslöja hur takten och amplituden hos komplexa rörelsesekvenser regleras och utgörs av tre steg: i Mål 1 kommer jag fastställa hur experimentella manipulationer av striatala dopaminnivåer påverkar komplexa rörelsesekvensers amplitud respektive takt hos råttor. Därefter, för att utröna de underliggande biologiska mekanismerna för de observerade effekterna, kommer jag mäta såväl dopaminfrisättning (Mål 2) som aktiviteten hos DA-mottagande neuroner i striatums sensorimotoriska del (Mål 3). Vår hypotes är att dopamin reglerar rörelsesekvensers amplitud och takt genom att modulera storleken respektive hastigheten på de sekventiella aktivitetsmönster jag och andra observerat i striatum. Resultaten av dessa experiment kommer kasta nytt ljus över motoriska symtom, såsom sekvenseffekten, och på sikt öppna för nya sätt att behandla dem. Forskningen kommer att bedrivas vid professor Bence Ölveczkys laboratorium vid Harvard University i Boston, USA.

Vaccinutveckling för reumatoid artritpatienter med DRB1*04:05 alleler

Epidemiologiska data talar för att förekomsten av reumatoid artrit (RA) i den östasiatiska befolkningen (Korea, Japan och Kina) varierar från 0,27–1,85 %. Det finns en stark genetisk koppling mellan RA och MHC klass II alleler, främst HLA-DRB1*0405 i östasiatiska populationer. Därför har vår grupp etablerat och karakteriserat DRB1*0405 humaniserade möss, ett mångårigt och arbetskrävande projekt, för att screena vaccinkandidater och kontrollera deras användbarhet för att kunna förstå hur immunologisk tolerans fungerar i RA. Det patologiska kännetecknet för RA är förlusten av immuntolerans mot autoantigener och störningen av immunhomeostas. Denna immunologiska obalans leder till aktivering av autoreaktiva T- och B-celler mot självantigener. Denna studie innebär kombinatoriska tillvägagångssätt för att utveckla ett MHCII-peptidbaserat tolerogent vaccin för att inducera immuntolerans mot autoantigener. Jag har nyligen lyckats utveckla två tolerogena vaccinkandidater som behöver preklinisk utvärdering i musmodeller. Vårt MHCII-peptidbaserade tolerogena vaccin fungerar i frånvaro av adjuvans och samstimulerande signaler för att inducera autoantigenspecifik immuntolerans. Förutom att vi använder unika peptider anpassade till RA så är vårt vaccin byggt för att ha helt unika egenskaper som bygger på att det kan binda direkt till T cells receptorn, vilket gör att det är mer styrbart, mer effektivt och förhoppningsvis ger färre biverkningar.

Inriktning på RNA-epitranskriptom som en terapeutisk strategi för högriskneuroblastom

Neuroblastom (NB) är den vanligaste extrakraniella solida tumörtypen hos barn och är mycket heterogen. Alternativ förlängning av telomer (ALT: där telomerlängd bibehålls på ett telomerasoberoende sätt) och MYCN onkogenförstärkning (MNA) bidrar tillsammans till en betydande del av de högriskpatienter med NB som har sämst överlevnad och frekventa återfall, vilket kräver utveckling av nya läkemedel för behandlingen. NB tumörer som är positiva för ALT kännetecknas av långa telomerer. Molekylära mekanismer som driver telomerunderhåll i ALT positiva tumörer är dock fortfarande okända. Det bredare syftet med mitt forskningsförslag är att reda ut de molekylära mekanismerna som är aktiva i dessa högrisk-NB och använda resultaten för att utveckla nya terapeutiska tillvägagångssätt. De preliminära resultaten i mitt nuvarande förslag visar hur epitranskriptomik (biokemiska modifieringar av RNA) spelar en avgörande roll för underhåll av telomerer i ALT positiva NB-celler. Vidare har jag beskrivit hur mina preliminära fynd skulle kunna användas för att utveckla nya terapier mot både ALT positiva och MNA NB.

Storskaligt samarbete inom avancerad MR för multipel skleros från tre av Sverige ledande medicinska institutioner för att utvärdera behandlingseffekter och sjukdomsutveckling.

Multipel skleros (MS) drabbar miljontals, ofta unga, personer och orsakar en inflammation i hjärnan och ryggmärgen. Det ger skador på nervtrådarnas isolering, myelin, vilket i sig leder till förtvining av nervtrådarna och bestående fysiska samt kognitiva funktionshinder. Magnetkamera (MR) utgör en hörnsten i diagnostiken och uppföljningen av MS. Konventionella MR-metoder är dock inte specifika för att fånga demyeliniseringen, vilket kännetecknar sjukdomen. Många lovande, avancerade MR-tekniker inom forskningen har inte kunnat uppnå de höga teknologiska kraven för godkännande att användas i klinisk rutin. Dock är betydande satsningar på väg för att tillhandahålla kvantitativa MR lösningar för neuroradiologer som kan stödja ett mer individualiserat förhållningssätt inom diagnostiken och monitoreringen av MS patienter. Våra tidigare arbeten har bidragit till att avancerad kvantitativ MR-teknik har kunnat implementeras i klinisk praxis och visat teknikens specificitet för monitorering av myelinets integritet. Utifrån denna expertis har vi fått uppgiften att leda ett samarbete mellan tre av Sveriges ledande forsknings- och medicinska institutioner för att genomföra den största datainsamlingen med avancerad kvantitativ MR i världen (N≈1,750, ≈6-årsuppföljning). Detta kommer att tillåta oss att mer exakt kunna karakterisera (i) användandet av kvantitativ MR i MS, (ii) dynamiken och utvecklingen av MS; och (iii) direkt kunna jämföra effektiviteten av de flesta MS-behandlingar.

HCAR1 som potentiellt läkemedelsmål i cancer

Laktat (eller mjölksyra) är en molekyl som bland annat uttrycks i cancer- och immunceller. Laktat fungerar som en signalmolekyl och binder sina receptorer (eller mottagare) på cellens yta. En av dessa receptorer är HCAR1, vilken är en så kallad G-proteinkopplad receptor. Om denna tas bort ur cellen, sker en minskning av både tumörtillväxt och även metastasering och därför är denna högst intressant för läkemedelsutveckling mot cancer. För att studera dess struktur kommer jag använda mig av elektronmikroskopi vilken är en avbildningsteknik som används för att producera högupplösta tredimensionella rekonstruktioner av biomolekyler såsom HCAR1. Med denna metod kan man se hur receptorn aktiveras och sådan information kan också användas för att hitta nya molekyler som interagerar med receptorn. Jag vill också skapa nya metoder som kan titta på signalvägarna för HCAR1 för att få en ökad förståelse hur receptorn påverkar cellens funktion. Mina data visar att receptorn är utryckt på immunceller och mitt mål är även där att förstå hur laktat och dess receptor kan reglera immunförsvaret.  I detta projekt kommer jag att kombinera och utöka min expertis inom receptorbiologi genom att använda toppmoderna teknologier inom strukturbiologi, läkemedelskemi och avancerade cellbaserade analyser, för att skapa nya behandlingsmetoder för att bekämpa cancer.