Kartläggning av smittspridning genom antikroppssvar kan effektivisera bekämpning av myggburna sjukdomar

Mer än halva jordens befolkning riskerar att smittas av malaria och myggburna virus, såsom dengue-, chikungunya-, och Zikavirus, vilka orsakar svåra akuta och kroniska sjukdomstillstånd. Den globala uppvärmningen förväntas kraftigt förvärra situationen, då stigande temperaturer gör det möjligt för de sjukdomsspridande myggorna att etablera sig i nya geografiska områden. Idag begränsas möjligheterna att effektivt bekämpa sjukdomarna av bristfälliga metoder för att kartlägga smittspridning. Det gör det svårt att veta var och hur man skall fördela begränsade resurser för exempelvis myggbekämpning för att mest effektivt minska smittan. En person som infekterats av malariaparasiten utvecklar antikroppar som en del av immunsvaret. Kvarstående antikroppar kan påvisas med analys av blodprover där det specifika mönstret av antikroppar kan återspegla både när och hur ofta personen infekterats av parasiten. På både individ- och befolkningsnivå är sådan information viktig för att förstå smittspridning av en infektion. I detta projekt kommer vi utveckla nya metoder för mätning av antikroppar mot flera sjukdomar samtidigt i ett enda blodprov. På så vis kan analys av antikroppssvar effektiviseras. Genom att studera antikroppssvar mot malaria och myggburna virus hos personer som lever i områden där sjukdomarna sprids är målet att förbättra befintliga metoder för kartläggning av smittspridning och därmed effektivisera sjukdomsbekämpning.

Celldödens roll i diabetes-associerad hjärtkärlsjukdom

Diabetes mellitus typ 2 (T2D) ökar snabbt världen över och personer med T2D har en klart ökad risk att drabbas av hjärtinfarkt och stroke till följd av en avancerad åderförkalkning. Men orsaken är ännu okänd. Att upptäcka nya behandlingsmetoder för patienter med T2D är således en av medicinsk forsknings största utmaningar. Min forskning visar att en nedsatt förmåga att reparera kärlväggen kan vara förklaringen. Med nya tekniker ska jag nu kartlägga de mekanismer som ligger till grund för en störd vävnadsreparation och hur detta påverkar risken att drabbas av komplikationer till följd av åderförkalkning. Jag ska undersöka skillnader i reparationen av kärlväggen och hur reparationen påverkas av celldöd vid T2D. Med unika metoder applicerade på mänskliga åderförkalkningsplack från en av världens största biobanker ska jag skapa en unik atlas av  cellpopulationer och cellfunktioner. Dessutom kommer vi att studera blodmarkörer och ultraljud av kärlväggen för att finna nya sätt att identifiera individer som är i behov av medicinsk vård för att förebygga kardiovaskulära komplikationer. Genom att förstå biologiska skillnader som ligger till grund för den ökade risken att drabbas av hjärt- och kärlsjukdom vid T2D kan vi hitta nya terapeutiska mål. Det kommer även hjälpa oss att finna markörer som specifikt kan identifiera individer med hög risk att drabbas av hjärtinfarkt eller stroke med målet att optimera primärprofylaktisk behandling och förebygga hjärt- och kärlsjukdom.

Fotograf porträttbild: Roger Nellsjö

Mekanismer för doskompensation i genuttryck vid kromosomkopieförändringar

Korrekt dosbalans i genuttrycksprogram är kritiskt för normal cellfunktion. Förändringar i antalet kromosomkopior (aneuploidier) leder till obalanserad uppsättningen av hundratals gener, vilket i regel inte tolereras av cellen. Aneuploidier i könsceller och tidig embryoutveckling leder oftast till missfall. Aneuploidier är vanliga i de flesta cancerformer och med förlorad homeostas och okontrollerad celldelning som följd. X skiljer sig från andra kromosomer då kvinnors celler normalt bär två kopior medan mäns celler bär endast en. X-kromosomen utgör därmed ett viktigt system för att studera hur celler hanterar obalanserad kromosomuppsätting. Min forskning visar att X uppnår doskompensation genom att hyperaktivera uttrycket i män och på så vis nå balans med gener på autosomala kromosomer, som finns i två aktiva kopior. I kvinnors celler är en X-kopia hyperaktiv medan den andra kopian stängs av. Nya data visar att även autosomala kromosomer med aneuploidier i vissa fall kan nå doskompensation genom liknande mekanismer. Detta är viktigt eftersom det kan hjälpa oss förstå varför vissa aneuploidier leder till förlorad cellfunktion och cancer medan andra tolereras. Projektet syftar till att kartlägga och förstå molekylära mekanismerna för doskompensation av X och autosomala aneuploidier. Målet är bättre förståelse av aneuploidiers effekt på celler, hur dessa kan bidra till cancer, och hur cellen kan fås att buffra aneuploidier genom transkriptionell doskompensation.

Fotograf porträttbild: Stefan Zimmerman

Lokal immunitet mot humana virusinfektioner

Människokroppen är under konstant exponering av olika virus som immunförsvaret måste hålla i schack. Efter virusinfektion bildar vårt immunförsvar ett minne, genom bland annat ”T-hjälparceller”. Studier av mänskligt blod har varit avgörande för att öka vår kunskap om hur T-hjälparceller kan försvara oss mot olika virus. Många av våra T-hjälparceller återfinns dock inte i blodet, utan främst i vävnader där de har andra funktioner. Dessa observationer tvingar fram en omvärdering av hur olika faktorer, så som genetik och lokalisation, påverkar hur minnes T-hjälparceller utvecklas och svarar mot virusinfektioner i blod samt vävnader. Genom ett samarbete mellan pre-kliniska forskare och kliniker har vi nyligen startat ett immunologiskt organdonatorprogram. Med denna kohort som grund, kommer vi att använda unika singel-cell tekniker för att upprätta en referenskarta över var virusspecifika T-hjälparceller återfinns i människokroppen (mål 1). Mitt andra mål blir att initiera innovativa studier på friska individer som vaccineras med försvagat gula febervirus och följa hur minnes T-hjälparceller utvecklas i lymfknutor jämfört med blodet (mål 2) och slutligen förstå hur genetik påverkar utveckling av minnes T-hjälparceller genom vaccinationsstudier på enäggstvillingar (mål 3). Detta projekt kommer att skapa ett ramverk för ett stort antal framtida immunologiska studier inom området antiviral immunitet och ligga till grund för nya koncept inom vaccinologi och immunterapi.

Miljöfaktorernas inflytande över immunsystemets utveckling tidigt i livet

Allergier, astma, och vissa autoimmuna sjukdomar härleds till störd balans mellan mikrofloran och immunsystemet tidigt i livet. Immunsystemet måste anpassa sig till många nya miljöfaktorer och är samtidigt under utveckling vilket kan göra att regleringen av systemet störs och den nödvändiga balansen mellan flora och immunsystem rubbas. Vi har utvecklat metoder som möjliggör immunologiska analyser ur små blodprover och vi har etablerat en kohort av 309 barn, födda vid Karolinska Universitetssjukhuset som vi följer blodprover och avföringsprover. Vi jämför mönster mellan barn som föds med kejsarsnitt och vaginal förlossning, barn som ammar eller får modersmjölksersättning, och barn med olika bakteriesammansättning i tarmen. Vi har sett flera skillnader som vi nu vill gå vidare med och studera i detalj tex specifika bakteriemetaboliter som budbärare mellan floran och vita blodkroppar och epitel-barriären. Vi vill förstå hur sådana metaboliter påverkar vita blodkropparnas funktion och reglering. Jag ansöker här om stöd för att med de prover vi samlat in, göra djuplodande analyser för att för första gången kartlägga de mekanismer som styr immuncellers funktion och mognad tidigt i livet och hur dessa moduleras av miljöfaktorer såsom bakteriemetaboliter och näringsämnen. Vi hoppas på sikt kunna optimera omhändertagandet av alla nyfödda barn så att deras immunsystem och mikrobiella flora får bästa möjliga start i livet med ökad hälsa och bättre reglerade immunsystem som följd.

Vattenintag och säsongsvarierande miljöfaktorers relevans för metabol och vaskulär sjukdom: identifiering av orsakssamband och preventiva åtgärder

Det finns en tydligt ökad risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom vintertid, och hjärt-kärl-riskprofilen (t.ex. blodtryck, blodsocker och blodfetter) försämras vintertid. Orsaken är okänd, men kostomställning och mindre mängd fysisk aktivitet har föreslagits. Vasopressin är ett hormon som reglerar kroppens salt- och vattenbalans. Höga nivåer av hormonet är kopplat till ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, och mycket talar för ett orsakssamband. Det enklaste sättet att sänka vasopressin är att dricka vatten. Vår senaste data tyder på betydande årstidsvariation i vasopressin-frisättning med högst nivåer vintertid. Vi vill nu undersöka vilka årstidsskiftande miljöfaktorer som påverkar denna variation (t.ex. dagsljus eller utomhustemperatur) och om årstidsvariation i vasopressin delvis kan förklara den ökade risken för hjärt-kärlsjukdom vintertid. Havandeskapsförgiftning är ett potentiellt dödligt tillstånd med okänd orsak, och tillståndet leder till ökad risk för utveckling av hjärt-kärlsjukdom. Årstidsvariation ses även för utveckling av havandeskapsförgiftning. Vi kommer att mäta vasopressin-nivåer i tidig graviditet för att undersöka både om nivåerna är högre vintertid samt om hormonet förutspår utveckling av havandeskapsförgiftning. Om vår forskning visar att vasopressin är en nyckelfaktor bakom den årstids-relaterade riskökningen för hjärt-kärlsjukdom och havandeskapsförgiftning så vore en möjlig framtida behandling för att minska risken att dricka mer vatten vintertid.

Fotograf porträttbild: Charlotte Carlberg Bärg

Nästa generations neurala kretsspårning med rumslig transkriptomik

Våra hjärnor består av miljarder celler som genereras från en enda cell i en fascinerande komplex serie händelser under utvecklingen, som involverar generering av nervceller som migrerar till olika destinationer där de bidrar till olika hjärnstrukturer. När en nervcell väl nått sin destination bildar de speciella utskott för att skapa kontakter med andra nervceller. Under tidig utveckling beräknas det att omkring 1000 nya kontakter bildas varje sekund! Dessa kontakter är den grundläggande basen för olika hjärnfunktioner, allt från rörelsekontroll till språk. Störningar av kontakter misstänks orsaka vissa sjukdomar. För närvarande tilldelas stora vetenskapliga resurser för att kartlägga nervcellskopplingar i den vuxna hjärnan hos olika däggdjur inklusive människor. Dessa ansträngningar är långsamma och dyra, eftersom de är beroende av specialiserad utrustning och involverar hundratals forskares arbete för att studera få celler eller små volymer av hjärnvävnad. Jag föreslår att utveckla en ny metod baserad på standardlaboratoriereutrustning för att avslöja sambanden mellan tusentals nervceller i stora delar av hjärnvävnaden. Detta uppnås genom att märka nervceller och deras kopplingar med genetiska streckkoder som kan avkodas med hjälp av modern RNA-sekvenseringsteknik av intakta hjärnvävnadssnitt. Jag kommer att studera utvecklingen av nervcellskretsar i neocortex, ett område som spelar en nyckelroll för högre hjärnfunktioner och som ofta påverkas av sjukdomar i nervsystemet.

Skräddarsydd analys av cirkulerande tumör-DNA: En icke-invasiv guide för behandlingsbeslut vid barncancer

Under de senaste decennierna har möjligheten för barn att överleva en cancersjukdom ökat påtagligt. Behandlingen är dock mycket krävande, med både akuta och långvariga biverkningar som följd. För att kunna erbjuda rätt typ och omfattning av behandling till varje enskilt barn behöver man kunna utvärdera effekten av behandlingen och bedöma om det finns kvarvarande sjukdom efteråt. Målet med mitt projekt är att utveckla en ny metod för att mäta hur mycket sjukdom som finns kvar i kroppen under och efter behandlingen av barn med olika sorters cancer. Metoden bygger på analys av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA), vilket är fragmenterad arvsmassa från döende cancerceller som flyter runt i blodet och andra kroppsvätskor hos patienter med cancer. Vi specialdesignar en egen analysplattform för varje enskilt barn, som bygger på de mutationer som ligger bakom sjukdomen i det enskilda fallet. Vi har hittills samlat in nära 2000 prover tagna inför, under och efter behandlingen från ca 250 barn med cancer, och våra resultat ser mycket lovande ut. Vi hittar ctDNA i samband med upptäckten av sjukdomen, vi ser att nivåerna sjunker stegvis och går ned till noll under framgångsrik behandling, och stiger vid behandlingssvikt eller återfall av sjukdom. Om våra första resultat kan bekräftas hos fler patienter och metoden kan börja användas på våra sjukhus kan den leda till mer individanpassad behandling och därmed minskade biverkningar och ökad överlevnad hos barn med cancer i framtiden.

Fotograf porträttbild: Johan Wingborg

Kontroll av utandning under respiratorbehandling kan förbättra intensivvård och överlevnaden hos allvarligt sjuka patienter

Varje år drabbas tusentals patienter i Sverige av allvarliga sjukdomar som kräver intensivvård och respiratorbehandling för att kunna överleva. Respiratorbehandlingen är livräddande, men kan samtidigt skada lungor och andra organ. Respiratorbehandlingen hjälper patienter med inandningen när de inte orkar andas in själva. Hittills har utandningen felaktigt ansetts vara passiv och oskadlig, och därför övervakas eller assisteras det inte under respiratorbehandling. Huvudsyftet med vårt forskningsprojekt är därför att undersöka hur farligt en okontrollerad utandning är hos svårt sjuka patienter och på vilket sätt det påverkar patientens organfunktion. Vi kommer att utföra banbrytande kliniska studier och djurstudier. Arbetshypotes i projektet är att okontrollerad utandning 1) är vanligt under respiratorbehandling 2) är förbunden med flera tillstånd som är vanliga när man ligger på intensivvården, exempelvis vätskeöverbelastning, inflammation 3) är skadligt för lungorna och andra organ och 4) om det kontrolleras förhindras dess negativa effekter. Det huvudsakliga syftet med projektet är att skapa en skonsammare andningshjälp och därmed motverka lungskada. Vi vill förkorta tiden i respirator och antal dagar på intensivvården, positivt påverka patienternas överlevnad och livskvalitet, samt även spara pengar för sjukvården och samhället.

Kartläggning av molekylära och beteendemekanismer som ligger till grund för den snabbverkande antidepressiva effekten av ketamin

Depression är en vanlig sjukdom som kostar 100 miljarder SEK/år i Sverige. Ungefär hälften av patienterna blir hjälpta av antidepressiva läkemedel, men det tar 2-3 månader innan de känner de positiva effekterna. Detta är alarmerande med tanke på den höga risken för självmord och belyser ett stort behov av nya typer av snabbverkande antidepressiva läkemedel som skulle ge snabbare lindring och därmed minska det personliga lidandet och den ekonomiska bördan. Bedövningsmedlet ketamin kan snabbt lindra symptomen hos deprimerade patienter. Många frågor kvarstår dock fortfarande om hur ketamin fungerar på grund av metodologiska utmaningar, till exempel bristande kunskap om de hjärnceller där effekterna uppstår och begränsningar i de metoder som används för att studera antidepressiva medel i djurmodeller. Detta projekt syftar till att identifiera de hjärnceller och system som ansvarar för ketaminets verkan med hjälp av de senaste molekylära och beräkningsmässiga verktygen. Dessutom kommer vi att etablera en ny metod för att undersöka effekterna av ketamin med hjälp av ett automatiserat system för beteendeövervakning. De innovativa studier som föreslås här kommer att förbättra vår förståelse av depression och den komplexa molekylära och beteendemässiga biologi som är ansvarig för snabb antidepressiv verkan, vilket i slutändan är oerhört lovande för utvecklingen av bättre och snabbare behandlingar.