Mot läkemedelsbehandling och prognostiska biomarkörer vid normaltryckshydrocefalus
Vattenskalle hos äldre, så kallad normaltryckshydrocefalus (NPH) orsakar demens och gångproblem hos den drabbade. Sjukdomen är vanligare än man tidigare har trott och 1–2 % av alla individer över 65 år är i någon grad är drabbade av sjukdomen. Ofta leder sjukdomen till betydande funktionsnedsättning med krav på hjälpresurser från samhälle och anhöriga. Den enda behandlingen för NPH idag är operation med en shunt, vilket innebär en slang från hjärnan ned till buken. Många blir bättre av operationen men komplikationer är vanligt. Jag kommer för första gången någonsin testa en läkemedelsbehandling för NPH i en så kallad randomiserad prövning. Acetazolamid som ska testas har funnits länge på marknaden men med andra användningsområden än NPH. Vidare så kommer jag att undersöka sjukdomens okända mekanismer genom att studera små vävnadsprover tagna från hjärnan av patienter med NPH. Jag kommer även följa individer vars röntgenbilder talar för NPH men som inte har några symtom. Patienter kommer följas med avancerade avbildningsmetoder och prover i blod och ryggmärgsvätska. Slutligen så kommer jag utveckla nya radiologiska metoder för att kunna ställa diagnosen NPH och för att förutsäga vilka som kan ha nytta av en shunt. Jag ska undersöka och utveckla ett datorprogram som kan förbättra sig själv, så kallad artificiell intelligens. Målsättningen är att detta program ska kunna identifiera patienter med NPH och hos en patient som är opererad kunna identifiera om shunten fungerar eller ej.
Molekylära mekanismer bakom återfall till opioidanvändning
En av de stora utmaningarna med behandling av individer med opioidberoende är den stora risken för återfall. Prekliniska studier som undersöker återfall använder oftast någon form av tvångsmässig drogfrihet där drogen tas ifrån försöksdjuret under en viss tidsperiod. Dock skiljer sig den här bilden av drogfrihet mycket från hur det ser ut hos människor med beroende för vilka drogfrihet ofta sker frivilligt. För att på ett bättre sätt efterlikna den verkliga situationen har jag utvecklat en ny metod för att studera återfall till opiodanvändning hos råttor efter frivillig drogfrihet. I den här metoden tränas råttor först att trycka på en pedal för att få tillgång till en intravenös infusion av oxykodon. Därefter introduceras en elektrisk barriär framför pedalen i självadministreringsboxarna vilket leder till att råttor måste välja om det är värt att ta sig igenom den elektriska barriären och få tillgång till oxykodon. Efter en tids drogfrihet studeras återfall till oxykodonsökande beteende genom att mäta antalet pedaltryck som råttan gör under testsektionen. I projektet kommer jag att använda mig av den nya djurmodellen för att först studera molekylära mekanismer som ligger bakom återfall till oxykodonanvändning och därefter vilka signalvägar i hjärnan som är aktiva och styr benägenheten för återfall. Studierna i det här projektet kan bidra med viktig kunskap för att utveckla nya metoder och behandlingar för att motverka återfall för personer med opioidberoende.
Mot en biologiskt inspirerad numerisk modell av ben-implantatgränssnittet med avseende på strukturell och biomekanisk utveckling
Benförankrade biomaterial, till exempel höftproteser, ökar fysisk självständighet och ger ett aktivt åldrande och är en viktig faktor för en bättre ålderdom. Detta tvärvetenskapliga projekt antar utmaningen att i detalj förstå sambandet mellan biomaterialets egenskaper och dess påverkan på vävnaden genom en kombination av biologi, medicin, fysik, och matematik. Målet är att bidra till ett stort paradigmskifte i hur biomedicinska implantat för förankring i ben designas. Detta genom att kunna fastställa specifika implantatdesigner, anpassade till den lokala skelettkapaciteten och den övergripande hälsostatusen hos individen. Projektet kommer att utveckla ett nytt verktyg baserat på simulering och modellering för att förutsäga hur benens komplexa arkitektur utvecklas i närheten av implantat, särskilt som svar på överbelastning. Remodellering – en process som förbättrar benvävnaden och dess funktion till rådande mekanisk belastning – är en samordnad aktivitet mellan de olika celltyperna osteocyter, osteoklaster, och osteoblaster. Experimentell in vivo data om detta kontinuerliga underhåll av ben kommer att introduceras i en omfattande simuleringsmodell utformad för att förutsäga kinetiken för benläkning, det vill säga den omvandling av omogen vävnad till ett biomekaniskt kompetent, hierarkiskt organiserat och adaptivt biologiskt system. Syftet är att främja vår förståelse för hur och när skadade områdena i benvävnaden koordineras för reparation och remodellering, och att kvantifiera denna process i 3D.
Ana Luis
Mikrobiologi inom det medicinska området
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Göteborgs universitet
2021
Mikrobiota – mucininteraktioner: Hörnstenar i en hälsosam tarmflora
Våra tarmar är koloniserade av en stor mängd bakterier som tillsammans utgör tarmfloran. Den friska tarmen är täckt med slem, ett så kallat mukuslager, som hindrar bakterierna från att ta sig in i vävnaden och orsaka sjukdom. Mukuslagret ansågs länge vara en passiv barriär men på senare tid har studier visat att mukuslagret spelar en aktiv roll i att välja ut de bakterier som ingår i tarmfloran. Mukuslagret består till störst del av mucin 2, ett protein beklätt med långa sockerkedjor (glykaner). Studier har visat att vissa tarmbakterier binder och bryter ner glykanerna för att använda dem som energikälla. Min forskning har visat att endast bakterier som utrycker specifika enzymer kan bryta ner mucinglykaner. Förändringar i tarmflorans sammansättning och mucinets glykosylering har kopplats till kroniska sjukdomar så som inflammatorisk tarmsjukdom och fetma, men hur dessa förändringar orsakar sjukdom är okänt. Genom att studera hur tarmfloran interagerar med och bryter ner muciner kan vi öka förståelsen för hur förändringar i dessa interaktioner orsakar sjukdom. Det övergripande syftet med projektet är att definiera hur tarmfloran bryter ner muciner och hur bakterierna binder till mukuslagret för att kolonisera tarmen. Projektet är uppdelat i tre delar där syftet är att 1) definiera hur en viss typ av tarmbakterie, Bacteroides, bryter ner humana O-glykaner, 2) studera hur bakterierna samarbetar för att bryta ner mucinglykaner och 3) identifiera de proteiner som bakterier använder för att kolonisera tarmen.
Axel Hyrenius Wittsten
Cancer och onkologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Lunds universitet
2021
Ökad terapeutisk potential hos programmerade T celler genom förbättrade syntetiska kretsar
Programmering av T celler med syntetiska beståndsdelar har nyligen revolutionerat prognosen för en viss typ av svårbehandlad leukemi. Dessvärre har liknande resultat inte kunnat uppnås i solida tumörer. Den receptor som används i metoden kallas för en CAR och anledningen till att CAR T celler fungerar dåligt i solida tumörer tillskrivs framförallt den immundämpande tumörmiljön som kraftigt minskar immuncellers aktivitet. Detta forskningsprogram ämnar använda en ny syntetisk receptor (synNotch) som har förmågan att driva användardefinierade genetiska element, så som en CAR, i respons till en utvald tumörmarkör. Mångsidigheten med synNotch möjliggör att jag kan leverera immunomodulerande komponenter lokalt inom en tumör samtidigt som dessa T celler utrycker en CAR, för att förbättra deras och närliggande immuncellers effektivitet. Detta kommer göras genom att (i) dämpa specifika gener inom dessa synNotch CAR T celler för att öka deras terapeutiska varaktighet (ii) utsöndra biologiska substanser för att återaktivera kroppens eget immunförsvar mot tumörceller. Jag kommer också utveckla ett nytt system för att följa de resor som programmerade T celler gör till olika vävnader efter att de varit i kontakt med en tumör. Detta projekt kommer öka vår förståelse för hur vi kan förbättra immuncellers förmåga att bekämpa tumörer genom nya syntetiska nätverk. Målet är att kunna erbjuda patienter som idag saknar effektiva behandlingsmetoder en ny typ av säker och effektiv terapi.
Ernesto Sparrelid
Kirurgisk forskning
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Karolinska Institutet
2021
Kartläggning av immunsystemet i människans gallgångar med syfte att upptäcka mål för nya behandlingsmetoder och individualisera vården för patienter med primär skleroserande kolangit och gallvägscancer
Primär skleroserande kolangit (PSC) är en allvarlig kronisk leversjukdom som vanligtvis debuterar hos patienter i 20-40 års ålder. Sjukdomen kännetecknas av en allvarlig inflammation i gallvägarna som leder till förträngningar i gallgångar och skrumplever. Sverige är ett av de länder i världen där PSC är vanligast. Patienter med PSC löper 160 gånger större risk att utveckla gallvägscancer jämfört med människor utan PSC, vilket gör denna patientgrupp värdefull för att bättre förstå utvecklingen av denna cancerform. Den underliggande orsaken till såväl PSC som gallvägscancer är hittills ofullständigt kartlagd. Huvudsyftet med detta projekt är att försöka förstå lever- och gallvägssjukdomar bättre genom att studera människans immunsystem i levern och gallvägarna med fokus på patienter med PSC och gallvägscancer. Förhoppningen är att resultaten från detta projekt ska kunna bidra till bättre förståelse för utvecklingen av PSC och gallvägscancer och genom detta kunna bidra till en mer individualiserad diagnostik och behandling av dessa sjukdomar.
Ka-Wei Tang
Mikrobiologi inom det medicinska området
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Göteborgs universitet
2021
RPMS1 och dess roll i cancer som orsakas av Epstein-Barr virus
Nästan alla vuxna människor är infekterade av Epstein-Barr-virus (EBV). EBV är ett herpesvirus som infekterar de flesta av oss i barndomen eller ungdomen. Efter tillfrisknandet ligger viruset kvar latent (vilande) i kroppen. Hos 200 000 människor över hela världen utvecklas varje år den latenta infektionen till olika typer av cancer. Vi har utvecklat en datorbaserad teknik för att förutsättningslöst karaktärisera vilka virusgener som uttrycks i EBV-associerad cancer. Vi har analyserat genuttryck (RNA) från 191 tumörer, men kunde inte hitta RNA från välkända, virala cancergener, vilket var oväntat. Istället hittade vi RNA från virusgenen RPMS1 i nästan alla tumörer. RPMS1 är ett långt icke-kodande RNA, vilket innebär att den inte producerar ett protein. I försök med EBV-positiva cellinjer har vi sett att tillväxten och överlevnaden av cancerceller minskar markant när RPMS1-genen inaktiveras eller slås ut med hjälp av molekylära tekniker. Det föreslagna projektet kommer att etablera en ny modell för genuttryck av EBV i cancer och skapa nya bioinformatiska verktyg för att analysera data från virusinfekterad patientvävnad. Upptäckterna i projektet kommer också att ge inblick i hur virus kan orsaka cancer. Målet är att hitta andra cellulära molekyler som RPMS1 interagerar med när en cancertumör utvecklas. Målet är att sedan utveckla läkemedel som hämmar dessa interaktioner och som kan bidra till en effektiv behandling mot EBV-associerad cancer.
Kristofer Nilsson
Anestesi och intensivvård
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Örebro universitet
2021
Organspecifik infusion av en ny ultrasnabb kvävemonoxid-donator – En ny behandlingsprincip för organskador och cancer?
Projektet är en fortsättning av ett innovativt forskningsprojekt där vi designade ett nytt läkemedel, en NO-donator, för att tillföra kvävemonoxid (NO) till kroppen. Vår NO-donator undersöks nu för första gången i människor. En NO-donator kan vidga blodkärl och öka blodflödet till kroppens organ. Det utmärkande för vår NO-donator är att den bryts ned väldigt fort i blodet. Vi tror att den snabba nedbrytningen är fördelaktig när NO-donatorn tillförs direkt i det försörjande blodkärlet till ett visst organ. NO-donatorns effekter begränsas då till det avsedda organet och ger ej oönskade effekter i övriga kroppen. I experimentella djurmodeller som efterliknar sjukdomar i organ som drabbats av nedsatt blodflöde och syrebrist ska vi utforska om denna läkemedelsprincip kan minska organskadan. Därefter ska vi undersöka om NO-donatorn kan förbättra behandlingen av patienter som drabbats av nedsatt blodcirkulation i benen utan att ge oönskade effekter i resten av kroppen. Vi ska också utforska om tillförsel av vår NO-donator till lungtumörer hos lungcancerpatienter kan öka tumörens blodflöde för att då potentiellt öka tumörens känslighet för strål- och cytostatikabehandling. Projektet syftar till att framställa nya behandlingsmetoder för sjukdomar som orsakar lidande och död, men det syftar också till att utveckla principer för att behandla kroppens organ med större precision genom läkemedelstillförsel i det avsedda organets försörjande blodkärl.
Laurence Picton
Neurovetenskaper
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Karolinska Institutet
2021
Däggdjurs intraspinala proprioception för motorisk funktion och utveckling
Proprioception är vårt dolda ”sjätte sinne” som ger sensorisk feedback om våra kroppars position och rörelse. Sjukdomsrelaterad dysfunktion av denna feedback leder till allvarliga problem med gång och sensomotorik, samt onormal utveckling av kroppen. Hos däggdjur antas att proprioceptor-neuroner endast finns i kroppens perifera delar, det vill säga i muskler, senor och leder. Dock sträcks och förvrängs ryggmärgen under rörelse på komplexa sätt och alltmer bevis från olika arter tyder på att det kan upptäckas av centralt placerade proprioceptorer, men fenomenet har aldrig testats hos däggdjur. Syftet med projektet är att testa denna hypotes direkt på möss med hjälp av en rad moderna elektrofysiologiska, avbildnings- och genetiska tekniker. Vi har identifierat en population av nervceller i ytterdelen av musens ryggmärg som uttrycker den huvudsakliga mekanokänsliga kanalen piezo2. Vi kommer att kartlägga dessa nervcellers morfologi och mekaniska känslighet, samt länka deras aktivitetsmönster till beteenderelevanta rörelser av ryggmärgen. Genom att genetiskt hämma piezo2 i ryggmärgen kommer vi att kunna bedöma betydelsen av intraspinala proprioceptorer för korrekt motorisk kontroll och utveckling av ryggraden. Hos människan orsakar genmutationer i piezo2 flera förödande sjukdomar som involverar det motoriska systemet. Därför kan en djupare förståelse om centrala, piezo2-uttryckande nervceller leda till nya sätt att förstå och behandla sjukdomar i det proprioceptiva systemet.
Linda Bojmar
Cancer och onkologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Linköpings universitet
2021
Molekylära och cellulära studier av leverns pre-metastatiska nisch vid bukspottkörtelcancer, samt rollen av extracellulära vesiklar som biomarkörer för metastasering
Pankreas(bukspottkörtel)cancer tillhör en av våra idag dödligaste sjukdomar med ökande incidens och begränsade behandlingsmöjligheter. Levermetastasering är den aggressivaste spridningen av pankreascancer med kort levnadstid därefter. Ökad förståelse av tidiga steg vid metastasering kan ge prognostiska biomarkörer för att dela in patienter utifrån risk för spridning, samt identifiera nya behandlingsmål i metastaseringsprocessen. Baserat på mina preliminärdata hypotiserar jag att levern har en aktiv roll i förloppet av denna dödliga sjukdom via kommunikation med primärtumören genom cirkulerande faktorer såsom extracellulära vesiklar (EV), samt påverkan av anti-tumoralt immunförsvar. I detta projekt planerar jag att undersöka biomarkör- och behandlingspotential för EV och den pre-metastatiska levern hos pankreascancerpatienter. Jag kommer att använda proteomik för att karakterisera EV, och definiera den pre-metastatiska levern genom fenotypiska och funktionella studier av leverns immunsystem. Dessa data kommer sedan associeras till patienternas spridningsmönster. Jag hoppas även att kunna identifiera nya behandlingsmål som kan leda till klinisk prövning inom de närmaste 5 åren. Genom att studera nya typer av biomarkörer och mål för terapier, såsom EV och leverbiopsier, ämnar jag att definiera signaturer som speglar det pre-metastatiska sjukdomsstadiet och därigenom bidra med nya sätt att förbättra överlevnaden vid pankreascancer.