Eva Brinkman
Biokemi och molekylärbiologi
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Förhållandet mellan genuttrycksvariation och kooperativa proteiner i enskilda celler
Alla celler i en komplex multicellulär organism innehåller samma DNA. Men kroppen består av många olika typer av celler. En cells funktion och form bestäms av den specifika kombination av gener som slås på (uttrycks) eller stängs av (undertrycks). Överraskande nog kan uttrycket mellan genetiskt likartade celler variera enormt. Vi tror att detta ger skydd mot olika former av stress. Det vill säga på grund av variationen kommer det alltid att finnas ett antal celler som kan överleva. Problemet är att samma mekanism gör det möjligt för cancerceller att undkomma sin behandling. Med detta projekt vill vi få en bättre förståelse för den grundläggande mekanismen för hur variationen i genuttryck uppstår i genetiskt likartade celler och hur detta eventuellt kan vändas. Vi vet att genuttryck drivs av transkription och kofaktorer. Kolorektalcancer och bröstcancer är exempel där man hittat transkriptionsfaktorer som blivit extra aktiva. Det är för närvarande okänt hur interaktionen mellan de många transkriptionsfaktorerna och kofaktorerna påverkar genuttrycket i en enda cell och hur dessa interaktioner skiljer sig i celler som inte längre är känsliga för behandling. Det unika med detta projekt är att vi studerar både genuttryck och transkriptionsfaktorer i enskilda celler. Med detta hoppas jag kunna upptäcka sällsynta kombinationer som leder till resistens av terapeutisk behandling av cancerceller. I framtiden erbjuder detta möjligheter att utveckla terapier som vänder resistens.
Francesca Castoldi
Cell- och molekylärbiologi
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Anti-senescence immunterapi för behandling av lungfibros
Det finns ingen effektiv behandling för lungfibros, en svår sjukdom med dödlig utgång. I laboratoriet har vi funnit att specifika celler (”senescenta celler”) kan orsaka fibros i lungan. Dessa senescenta celler kan undkomma immunsystemet, men det är oklart hur de gör det. Immunterapi har visats sig kunna ha enorma kliniska fördelar vid cancerbehandlingar. Därför tror vi att immunterapi mot senescenta celler skulle kunna vara en ny och effektiv strategi för att förebygga och behandla lungfibros. I projektet avser vi att studera de mekanismer genom vilka senescenta celler undviker eliminering av immunsystemet. Vi kommer att utforma en ny strategi för behandling av lungfibros som bygger på aktivering av immunceller mot senescenta celler i lungan (”anti-senescence immunoterapi”). Anti-fibros effekten av immunterapi mot senescenta celler kommer att studeras i musmodeller av lungfibros. Resultaten från denna studie kommer sedan att valideras i försök med mänskliga patienter.
Francesco Trovato
Cell- och molekylärbiologi
SSMF Postdoctoral Grant
Lunds universitet
2022
Modeller och behandling av Glioblastoma med hjälp av stamceller, reprogrammering och genteknik
Vi kommer att använda reprogrammering, en form av genterapi, där faktorer tillsätts till celler för att göra om dem till andra typer av celler. Vi använder reprogrammering i två syften. Först för att utforska om det är möjligt att göra om cancerceller till ofarliga astrocyter, en sorts stjärnformad stödjecell i hjärnan. Sedan använder vi även reprogrammering tillsammans med Crispr, populärt kallad gensaxen, för att göra modeller av glioblastom. Vi kommer att sätta in mutationer som leder till cancer i hjärnan i stamceller och sedan använda reprogrammering för att göra om dessa stamceller till olika typer av hjärnceller. På så sätt kan vi studera hur mutationerna leder till cancer. Vi hoppas att vår forskning kommer att leda till en ny behandling, baserat på cellreprogrammering, för glioblastom. Vi är också övertygade om att genom studier i de modeller vi framställer så kommer vi att få ny kunskap om vilka celler som är ursprunget till tumörer samt vilka förändringar dessa mutationer orsakar i de olika cellerna, vilket i framtiden kan leda till ännu bättre behandlingar. Resultaten från dessa studier kommer att bli av stor betydelse för hur vi ser på och behandlar cancer i hjärnan.
Harald Lund
Immunologi inom det medicinska området
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Makrofager vid blod-nervbarriären reglerar kronisk smärta
Alla människor har upplevt akut smärta och de flesta vet hur obehagligt det kan vara när smärtan blir långvarig. Faktum är att så många som 20% av den vuxna svenska befolkningen lider av kronisk smärta. Det är väldigt begränsande för individen och kostar samhället otroligt mycket pengar. Få känner till att immunförsvaret kan ligga bakom kronisk smärta. Immunförsvaret, vars celler och molekyler normalt är upptaget med att motverka infektion från virus och bakterier, kan också påskynda eller motverka de processer i nervsystemet som upplevs som smärta. Våra nerver är bokstavligt talat fullproppade med en typ av immunförsvarceller, makrofager. Studier på makrofager i andra organ, såsom hjärnan, lungorna och tarmen har lärt oss att makrofager är både mångsidiga och anpassningsbara; i hjärnan kommunicerar makrofager med nervceller, i lungorna bryter de ner partiklar från luften och i tarmen stimulerar de tarmrörelser! Men vad har makrofager för funktion i vårt perifera nervsystem och varför behöver vi så många makrofager i ett normalfungerande nervsystem? Detta är avgörande frågor som vi idag helt saknar svar på. De mest effektiva läkemedel för att behandla kronisk smärta är också de farligaste, de har oönskade bieffekter och leder lätt till beroende. Vi behöver ökad förståelse för de celler, molekyler och signalvägar som bidrar till kronisk smärta för att förstå hur vi ska utveckla nya läkemedel. Detta forskningsprojekt har som mål att åstadkomma detta.
Helena Bergsten
Mikrobiologi inom det medicinska området
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Immunterapi med brett spektrum mot sepsis
Bakterierna Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) och Staphylococcus aureus (S. aureus) har varit ledande orsaker till humana infektioner genom historien. S. pyogenes är en av de 10 mikroberna som orsakar flest dödsfall globalt, 0.5 miljon per år. S. aureus bärs asymtomatiskt av halva befolkningen och bakteriemi med S. aureus är förmodligen den vanligaste livshotande infektionen i världen. Dessa bakterier koloniserar oss, orsakar milda självbegränsande infektioner som svinkoppor och halsfluss men också ovanliga livsfarliga tillstånd som sepsis, toxisk chock och nekrotiserande mjukdelsinfektioner. Trots modern behandling är dödligheten hög, 30-80% vid toxisk chock. Detta projekt kommer undersöka effektiviteten av en innovativ immunterapi: biomimetiska makrofagmembran-beklädda nanosvampar (MΦ-NS) i musmodeller av streptokock samt stafylokock-sepsis och genom användning av avancerad intravital realtidsmikroskopi. Detta är en immunterapi med brett spektrum som preliminärt visat sig ha kapacitet att blockera flera virulensfaktorer hos S. pyogenes och S. aurues. Om behandlingarna blir framgångsrika kan de användas brett vid svåra infektioner och sepsis orsakade av vanliga bakteriella agens och oberoende av antibiotikaresistens.
Julia Niessl
Immunologi inom det medicinska området
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Dechiffrera antivirala CD8+ T-cellsmekanismer i SARS-CoV-2-infekterade och -vaccinerade vävnader
Mördar (CD8+) T-celler utgör en viktig roll i immunsvaret mot virusinfektioner som SARS-CoV-2. Medan de flesta aktuella studier av immunsvaret mot virus i människor förlitar sig på analyser av perifert blod, har vi samt andra visat på att så kallade bosatta (residenta) CD8+ T-celler utgör ett första linjeförsvar i vävnader mot virus. Vår hypotes är att residenta CD8+ T-celler besitter unika medfödda immunfunktioner, mer än bara klassiska ”mördarfunktioner”, som tidigt kan larma resten av immunförsvaret. I detta projekt kommer jag att använda mig av tonsiller och matchat perifert blod för att undersöka hur SARS-CoV-2-specifika CD8+ T-cellsvar skiljer sig åt i individer med tidigare SARS-CoV-2 infektion eller vaccination. I ett första steg kommer jag att använda toppmoderna singel-cell tekniker för att utforska det funktionella landskapet mellan tonsiller och blod för att förstå hur CD8+ T-celler lokaliserar sig i individer med tidigare SARS-CoV-2 infektion eller vaccination. I ett andra steg kommer jag att använda mig av unika vävnadsodlingsmetoder för att förstå vilka funktionella mekanismer som utgör residenta versus cirkulerande CD8+ T-cellsvar mot olika virusformer. Resultaten från detta projekt kommer inte bara att bidra till bättre förståelse för CD8+ T-cellsimmunitet i vävnad, utan också ge en bättre insikt i hur effekten av vacciner skulle kunna främjas av att inducera anatomiskt positionerade T-cellssvar vid viktiga infektionsställen.
Lucas Massier
Diabetes, Endokrinologi
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Studier av fettvävens cellulära mikroarkitektur vid hälsa och sjukdom
Den vita fettväven är ett komplext endokrint organ som reglerar en rad fysiologiska processer, vilket i sin tur kräver interaktioner mellan flera olika celltyper i vävnaden. Vid kardiometabola tillstånd såsom insulinresistens, typ 2 diabetes och hjärtkärlsjukdom förändras flera av dessa processer samt vävnadens cellulära komposition. De underliggande orsakerna till dessa störningar är fortfarande oklara. Detta projekt syftar till att studera kopplingen mellan fettvävens cellkomposition och olika sjukdomstillstånd där fettvävsfunktionen är rubbad. Projektet kommer att fokusera på unika kliniska kohorter med eller utan typ 2 diabetes och åderförkalkning samt studera effekterna av viktnedgång. Fettvävsbiopsier från dessa patientmaterial ska studeras med avancerade enkelcellstekniker och kan därmed definiera hur det cellulära landskapet och mikroarkitekturen i vävnaden påverkas av olika kardiometabola sjukdomar eller viktnedgång. Studierna kompletteras med funktionella analyser i 3D-cellkulturer där effekterna av olika celltyper på vävnadens funktion kan mätas med olika metoder. Därefter, kommer avancerade tekniker såsom gensaxen CRISPR/Cas9 appliceras för att studera hur specifika gener i de olika cellpopulationerna påverkar utfallet. Sammantaget kommer dessa studier ge helt nya insikter i hur olika celltyper påverkar fettvävens funktion och därmed identifiera de gener och signalvägar som är involverade i att koppla fettväven till vanliga kardiometabola folksjukdomar.
Margherita Zamboni
Neurovetenskaper
SSMF Postdoctoral Grant
Kungliga Tekniska Högskolan
2022
Kartläggning och terapeutisk tillämpning av patologiska cellers karaktärer efter ryggmärgsskada
Ryggmärgen består av celler och nerver som förmedlar information från hjärnan till resten av kroppen, och tillbaka. Ryggmärgsskador kan resultera i nedsatt nervfunktion, vilket leder till livslång funktionsnedsättning, till exempel förlamning av ben och armar, samt bristande kontroll av kroppsfunktioner. Miljontals människor lider av ryggmärgsskador, men det finns få effektiva behandlingar som kan hjälpa patienter att återfå kroppskontroll. Detta projekt ämnar utforska hur skador påverkar ryggmärgens komplexa mikromiljö. Jag kommer att fokusera på ryggmärgen hos människor och på att utforska hur celltyper som aktiveras vid skada omorganiseras spatialt och funktionellt vid ärrbildning runt skadan. Man tror att dessa reaktiva celler kan förhindra återhämtning av vävnaden, vilket i sin tur kan hämma återkomst av kroppsfunktioner. Studier i modellorganismer har visat att genetiska manipulationer kan minska symtom vid ryggmärgsskada, men de experimentella metoder som utvecklats är inte säkra för patienter eftersom de saknar specificitet och sätt att kontrollera deras aktivitet. Med högteknologiska metoder ämnar jag att karaktärisera de molekylära processerna i dessa reaktiva celler och att förstå hur man kan utnyttja deras skadeinducerade mekanismer. Denna studie kan lägga grunden för att utveckla specialiserade genterapier som möjliggör specifik och anpassbar behandling av ryggmärgsskada.
Mathieu Cinato
Cell- och molekylärbiologi
SSMF Postdoctoral Grant
Göteborgs universitet
2022
Lipiddroppar i hjärtat och deras roll för hjärtfunktion
Man vet fortfarande mycket lite om de molekylära mekanismer som driver utveckling av hjärtsvikt. Vid hjärtsjukdom så anpassar hjärtat sin energiomsättning för att orka pumpa ut blod. Denna anpassning leder också till en ökad fettinlagring i hjärtat. Fett lagras i hjärtats celler i droppar, så kallade lipiddroppar, främst i form av neutrala fetter som kolesterolestrar och triglycerider. Men det finns fortfarande mycket liten kunskap om hur och varför en förändrad fettinlagring egentligen påverkar hjärtat. Målsättningen med vår forskning är att undersöka hur hjärtats funktion påverkas av fettinlagring. Vi studerar vilka proteiner som driver en mer adaptiv och gynnsam fettinlagring och studerar sedan om vi kan använda dessa proteiner för att driva en adaptiv fettinlagring och på så sätt förbättra hjärtcellernas funktion. Ett av proteinerna som vi identifierat är Perilipin5. Vi har upptäckt att Perilipin5 förbättrar hjärtfunktionen hos patienter efter hjärtinfarkt och vi använder nu musmodeller och cellsystem för att ta reda på exakt varför detta protein verkar vara skyddande för hjärtat. Till sist använder vi humana hjärtceller och musmodeller för att utvärdera om modifiering av fettinlagring i hjärtceller kan användas för att behandla hjärtsjukdomar. Ökad förståelse för hur ökad fettinlagring i hjärtat påverkar hjärtats funktion skulle kunna leda till nya infallsvinklar för behandling av hjärtsjukdom i framtiden.
En skyddande funktion hos mikroglia som behandlingsmål vid svår multipel skleros.
Vid multipel skleros (MS) angriper immunförsvaret nervceller och deras isolerande myelinlager. MS drabbar unga människor och orsakar symtom som initialt kommer i skov som idag kan begränsas med läkemedel. I skuggan av detta pågår dock en sjukdomsprocess som medför att patienter vid ca 50 års ålder förlorar förmågan till återhämtning. Vi tror att detta påverkas av mikroglia, hjärnans immunceller, som har stark koppling till MS. I en MS-lik djurmodell har vi upptäckt en funktion där skadat myelin tas upp av mikroglia i en process avgörande för hjärnans läkande. Denna process engagerar cellens återvinningssystem kallat autofagi som återfinns i genetiken bakom MS. Åldrande är i likhet med svår MS också en riskfaktor för fallerande autofagi. Vi har med sockermolekylen Trehalos stimulerat denna process och hos åldrade möss behandlat svår MS-lik sjukdom, vilket ingen MS behandling idag kan göra. Vår hypotes är att detta är möjligt även vid MS och med stöd från preliminära fynd syftar projekt till att studera detta. Autofagistimulerande molekyler kommer studeras gällande upptag av myelin och definiera en signatur för hälsofrämjande mikroglia att använda vid analys av ryggmärgsvätska för att vägleda riktad behandling. Detta projekt drivs av vår framstående expertis och med tillgång till biobanker och kompetens genom omfattande samarbeten. Vi ser stora möjligheter till en ny behandlingsplan som stimulerar mikroglia i läkandet av den svåra progressiva MS som idag saknar behandling.