Laurence Picton
Neurovetenskaper
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Karolinska Institutet
2021
Däggdjurs intraspinala proprioception för motorisk funktion och utveckling
Proprioception är vårt dolda ”sjätte sinne” som ger sensorisk feedback om våra kroppars position och rörelse. Sjukdomsrelaterad dysfunktion av denna feedback leder till allvarliga problem med gång och sensomotorik, samt onormal utveckling av kroppen. Hos däggdjur antas att proprioceptor-neuroner endast finns i kroppens perifera delar, det vill säga i muskler, senor och leder. Dock sträcks och förvrängs ryggmärgen under rörelse på komplexa sätt och alltmer bevis från olika arter tyder på att det kan upptäckas av centralt placerade proprioceptorer, men fenomenet har aldrig testats hos däggdjur. Syftet med projektet är att testa denna hypotes direkt på möss med hjälp av en rad moderna elektrofysiologiska, avbildnings- och genetiska tekniker. Vi har identifierat en population av nervceller i ytterdelen av musens ryggmärg som uttrycker den huvudsakliga mekanokänsliga kanalen piezo2. Vi kommer att kartlägga dessa nervcellers morfologi och mekaniska känslighet, samt länka deras aktivitetsmönster till beteenderelevanta rörelser av ryggmärgen. Genom att genetiskt hämma piezo2 i ryggmärgen kommer vi att kunna bedöma betydelsen av intraspinala proprioceptorer för korrekt motorisk kontroll och utveckling av ryggraden. Hos människan orsakar genmutationer i piezo2 flera förödande sjukdomar som involverar det motoriska systemet. Därför kan en djupare förståelse om centrala, piezo2-uttryckande nervceller leda till nya sätt att förstå och behandla sjukdomar i det proprioceptiva systemet.
Linda Bojmar
Cancer och onkologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Linköpings universitet
2021
Molekylära och cellulära studier av leverns pre-metastatiska nisch vid bukspottkörtelcancer, samt rollen av extracellulära vesiklar som biomarkörer för metastasering
Pankreas(bukspottkörtel)cancer tillhör en av våra idag dödligaste sjukdomar med ökande incidens och begränsade behandlingsmöjligheter. Levermetastasering är den aggressivaste spridningen av pankreascancer med kort levnadstid därefter. Ökad förståelse av tidiga steg vid metastasering kan ge prognostiska biomarkörer för att dela in patienter utifrån risk för spridning, samt identifiera nya behandlingsmål i metastaseringsprocessen. Baserat på mina preliminärdata hypotiserar jag att levern har en aktiv roll i förloppet av denna dödliga sjukdom via kommunikation med primärtumören genom cirkulerande faktorer såsom extracellulära vesiklar (EV), samt påverkan av anti-tumoralt immunförsvar. I detta projekt planerar jag att undersöka biomarkör- och behandlingspotential för EV och den pre-metastatiska levern hos pankreascancerpatienter. Jag kommer att använda proteomik för att karakterisera EV, och definiera den pre-metastatiska levern genom fenotypiska och funktionella studier av leverns immunsystem. Dessa data kommer sedan associeras till patienternas spridningsmönster. Jag hoppas även att kunna identifiera nya behandlingsmål som kan leda till klinisk prövning inom de närmaste 5 åren. Genom att studera nya typer av biomarkörer och mål för terapier, såsom EV och leverbiopsier, ämnar jag att definiera signaturer som speglar det pre-metastatiska sjukdomsstadiet och därigenom bidra med nya sätt att förbättra överlevnaden vid pankreascancer.
Susanna Brauner
Neurologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Karolinska Institutet
2021
Myastenia gravis: Mot förbättrad prognos och behandling
Myastenia gravis (MG) är en autoimmun sjukdom som påverkar muskelfunktionen. Den är potentiellt livshotande och långvarig immundämpande behandling behövs ofta. För närvarande finns varken biomarkörer eller välfungerande sjukdomsmodifierande behandlingar med bevisad effekt. För att kunna utveckla bättre behandling krävs bättre förståelse av sjukdomsmekanismerna. Vi ämnar därför att: 1. Undersöka riskfaktorer för att utveckla sjukdomen, men också för sjukdomsprogress, genom att studera vår världsunikt stora MG-kohort med närmare 45% av den svenska MG-populationen. 2. Identifiera biomarkörer och karaktärisera den MG-specifika inflammationen genom detaljerade immunologiska studier av nydebuterade patienter både av plasmaproteomet, perifiera immunceller samt genom enkel-cellskaraktärisering av den sjukdomsspecifika inflammationen i thymus, och 3. Utvärdera läkemedelseffekt retrospektivt med sk ”real-world data” genom att länka kliniska data från det nationella kvalitetsregistret MG-registret med nationella hälsoregister. Detta är en speciellt användbar metod för ovanliga sjukdomar där stora och väldesignade kontrollerade läkemedelsprövningar är svåra att genomföra. Sammanfattningsvis hoppas vi identifiera sjukdomsmodifierande läkemedel med god effekt, finna nya och användbara biomarkörer för svår sjukdom och slutligen öka förståelsen för de bakomliggande sjukdomsmekanismerna, allt för att förbättra vården för patienter med MG.
En kliniskt relevant djurmodell för att kartlägga neurofysiologiska, beteendemässiga och psykologiska aspekter av alkoholberoende
Över en halv miljon svenskar är alkoholberoende, men för de som drabbas finns begränsad farmakologisk hjälp att få. För att kunna definiera nya behandlingsvägar behöver vi förbättra de djurmodeller vi har av denna komplexa sjukdom. I detta projekt samlas specifika beteendedata in och sammanställs med neurofysiologiska och biokemiska analyser. Varje procedur är designad för att bättre förstå psykologin (självadministrering av alkohol, kompulsivt alkoholintag, purpose 1), och den neurofysiologi (elektrofysiologiska mätningar, och neurokemiska mätningar, purpose 2), som ligger till grund för ett mer kompulsivt alkoholintag (alkoholberoende). Genom virala och kemogenetiska metoder kommer vi sedan försöka etablera ett kausalt samband mellan neurofysiologiska parametrar och en riskabel alkoholkonsumtion (purpose 3). Vi kommer även utvärdera om dessa samband är könsberoende. Genom att skilja individer som gillar att dricka alkohol från individer som har en riskkonsumtion hoppas vi kunna designa läkemedel som hjälper de som drabbats av alkoholberoende utan att minska belöningskänslan hos friska individer. Vi hoppas att detta kan vara ett sätt att utforma en farmakologisk behandling som direkt riktas mot beroendeproblematiken och samtidigt undviker negativa effekter eller dämpar intresset för andra naturliga belöningar. Dessa studier kommer även vara värdefulla för att öka kunskapen kring länken mellan biologi och psykologi, och huruvida dessa kopplingar är könsberoende.
Anais Julien
Cell- och molekylärbiologi
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Inriktning på fibrotisk vävnadsbildning för att förbättra det centrala nervsystemets regenerering
Skador på hjärna eller ryggmärg leder ofta till ihållande funktionsstörningar och/eller motorisk dysfunktion såsom förlamning. Dessa dysfunktioner beror på ersättning av funktionell nervvävnad med icke-funktionell fibrös vävnad, kallad ärr. Detta ärr bildas av en blandning av immunceller och fibroblaster som utgör en stel matris. Under det senaste decenniet har ursprunget till fibroblaster klarlagts. Nyligen har vårt laboratorium visat att begränsad fibrös vävnadsbildning möjliggör återhämtning av motorisk funktion hos möss. Därför är det avgörande att förstå hur ärret bildas för att öppna nya perspektiv för att förbättra vävnadsregenerering. Vi och andra har visat att rekryteringen av fibroblaster och ärretableringen är kopplad till rekryteringen av immuncellerna. Därför är interaktioner mellan fibroblaster och makrofager under ärrbildning väl etablerade. Men de mekanismer som förmedlar deras interaktioner är fortfarande oklara. I det föreslagna projektet syftar jag till att klarlägga de vägar som förmedlar interaktioner mellan makrofager och fibroblaster under ärrbildning. För att uppnå detta kommer jag att karakterisera fibroblastpopulationer under ryggmärgsregenerering samt undersöka rollen av det fibroblastutsöndrade cytokinet Midkine (Mdk) som utlösare av ärrkronicitet. Jag planerar att behandla skadade möss med en Mdk-hämmare för att förbättra ryggradens regenerering.
Andri Lemarquis
Cancer och onkologi
SSMF Postdoctoral Grant
Göteborgs universitet
2022
Mekanismer för immunrekonstitution och tymusåterhämtning efter skada och åldrande
Syftet med projektet är att förbättra prognosen för barn och vuxna som drabbas av cancersjukdomar genom snabbare återhämtning av immunsvarets funktion. Trots att överlevnaden från de flesta cancersjukdomar har förbättras de senaste decennierna tål många patienter behandlingen illa och behandlingen begränsas ofta av nedsatt immunförsvar som i sin tur leder till att många dör av infektioner efter cellgiftbehandling eller strålning. I mitt projekt fokuserar jag på att boosta immunförsvaret genom att öka thymuskörtelns förmåga att återhämta sig. I experimentella och påbörjade kliniska studier har gruppen som jag har blivit inbjuden till observerat att hormoner samt immunfaktorerna IL-22 och BMP4 ökar thymusens förmåga att återhämta sig. Dessa fynd vill jag utforska vidare med nya sekvenseringstekniker i cellodlings- och musmodell för att se om man kan undvika eller minska svår immunhämning hos individer som har fått cellgift och strålbehandling. Målsättningen är att vi ska etablera nya sätt att förbättra behandlingen av cancerpatienter genom att boosta thymusens förmåga till nybildning av ett funktionellt immunförsvar snabbare. Detta skulle kunna ha mycket stor betydelse på både kort och lång sikt för den enskilda patienten, med minskade mortalitet, infektioner och färre begränsningar i livet.
Andri Papakonstantinou
Cancer och onkologi
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Hjärttoxicitet av moderna bröstcancerregimer; Incidens och individanpassad riskestimering
Trots att bröstcancer har en mycket gynnsam prognos har vanliga cytostatikabehandlingar samt nya behandlingar, inklusive anti-HER2 läkemedel, visat sig kunna orsaka hjärttoxicitet. HER2-positiv bröstcancer är en subtyp av bröstcancer som uttrycker HER2 receptorer. Nya målriktade behandlingar har utvecklats och mycket forskning pågår för att ta reda på vilken ordning och kombination av läkemedel som är bäst att ge. Att beskriva risk för hjärttoxicitet samt kunna identifiera de individer som löper ökad risk att utveckla hjärtbiverkningar är oerhört viktigt för deras överlevnad och livskvalitet. PANTHER studien undersökte nyttan med tillägg av dosintensiv behandling efter operation för bröstcancer jämfört med standardbehandling och PREDIX HER2 studien undersökte effekten av två olika behandlingsalternativ mot HER2-positiv bröstcancer (pertuzumab/trastuzumab/docetaxel och trastuzumab emtansine) när de ges preoperativt. Projektet syftar till att beskriva hjärttoxicitet bland de olika moderna bröstcancerbehandlingarna samt att identifiera nya biokemiska och genetiska biomarkörer och att använda dessa för att utveckla en riskestimeringsalgoritm för identifiering av patienter med högre risk för hjärttoxicitet. Resultatet av detta projekt kan tillföra mycket till aktuellt kunskapsläge internationellt och gagna bröstcancerpatienter i stort genom att ge bättre underlag för den individuella bedömningen av varje enskild patient inför beslut om behandlingsrekommendationer.
Carl-Fredrik Bowin
Neurovetenskaper
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Underliggande molekylär arkitektur för superkänsliga dopamin D1-receptor-neuroner i striatum
Dopamin (DA) är en viktig signalmolekyl för inlärning och minnesformation men kan även vara involverad vid sjukdom, till exempel Parkinsons sjukdom, ADHD och missbruk. Vid belöning aktiveras endast en fraktion av neuronerna, en så kallad neural ensemble, som är vital för inlärning och bildandet av minnen. Dock kvarstår frågan hur dessa neuroner utses för rekrytering till en ensemble som svar på stimuli. Det har visat sig att ökad sannolikhet för synaptisk excitation är ett viktigt steg i denna process. Vi föreslår här att DA-signalering via D1-lika-receptorer (D1R), en signaleringsväg som inte fått särskilt stor uppmärksamhet, spelar en väsentlig roll för ensemblerekrytering. Generellt har neuroner studerats som en homogen grupp, men observationen att individuella D1R-positiva striatala neuroner uppvisar ett heterogent svar på DA-stimulering påvisar vikten av att studera dem även som enskilda celler. Vi menar därmed att nyckeln till att förstå detta heterogena svar och sätta det i kontexten av den neurala populationen är att observera neuronerna på individuell cellnivå. Vi kommer att korrelera signaleringssvaret, den molekylära arkitekturen hos individuella celler samt transkriptionsprofilen jämte varandra och skapa en övergripande bild av hur individuella neuroner tillhörande samma population skiljer sig från varandra. Dessa fördjupade insikter om DA-systemet och minnesformation kan komma att leda till bättre förståelse för DA-relaterade sjukdomstillstånd och behandling av hjärnsjukdomar. Vi hoppas att vår originella angreppsvinkel kan ge oss avgörande kunskap om sjukdomsförloppet i MS och vad som styr att sjukdomen förvärras till ett idag icke behandlingsbart stadie av MS.
Carlos Fernandez Moro
Cancer och onkologi
SSMF Postdoctoral Grant
Karolinska Institutet
2022
Patologisk och molekylär kartläggning av tumörinvasion i tidig bukspottkörtelcancer
Bukspottkörtelcancer upptäcks oftast sent, vilket medför att prognosen är mycket dålig. Detta har lett till att det saknas viktig kunskap om tidiga tumörstadier, som skulle behövas för att utveckla metoder för tidig diagnos och behandling. Nya forskningsresultat har visat att det finns subtyper av bukspottkörtelcancer som skiljer sig i aggressivitet. Kunskapen om subtyperna har dock ännu inte påverkat behandlingen och används endast i forskningssyfte. Karolinska universitetssjukhuset är Sveriges största centrum för bukspottkörtelcancer. Här har vi utvecklat avancerade färgningsmetoder för att identifiera subtyperna i klinisk rutin. Våra analyser har visat att den gynnsamma subtypen dominerar i tidiga tumörstadier. Våra resultat tyder vidare på att cancercellerna i den gynnsamma subtypen växer på ett helt annat sätt än de celler som uttrycker ogynnsamma markörer. Medan den ogynnsamma subtypen förstör bukspottkörtelns arkitektur, bevaras den allmänna arkitekturen av bindvävnad och kärlsystem i den gynnsamma subtypen. I detta projekt vill vi kartlägga växtmönstren och subtyperna på detaljnivå, och jämföra tumörväxtsätt av subtyperna i tidiga och sena stadier. Vår hypotes är att tidiga cancrar är beroende av andra mekanismer än sena för att invadera frisk vävnad. Vår forskning skall identifiera mekanismerna bakom de olika växtsätten och kan leda till utvecklingen av nya metoder för tidigt upptäckt och behandling av bukspottkörtelcancer.
Christine Wegler
Farmaceutisk vetenskap
SSMF Postdoctoral Grant
Umeå universitet
2022
Storskalig cellväggsprofilering för att upptäcka bakteriespecifika måltavlor för nya antibiotikabehandlingar
Multiresistenta bakterier (bakterier med ökad motståndskraft mot flera antibiotika) ökar i hela världen och utgör ett stort problem för den enskilda människan, samhället och vården. Därför behövs nya behandlingsmetoder för bakteriella infektioner. De flesta av cirka 30000 studerade bakteriearter har en cellvägg uppbyggd av socker och aminosyror (så kallade peptidoglykaner) som bland annat skyddar bakterien från sin omgivning. Många av dagens antibiotika, till exempel penicilliner och cefalosporiner, påverkar uppbyggnaden av denna cellvägg. Det är dock inte fastställt hur peptidoglykaner skiljer sig åt i kompositionen av specifika socker och aminosyror mellan olika sorters bakterier. I detta projekt ska vi därför undersöka kompositionen av peptidoglykaner i 1000 olika bakteriearter för att sedan klassificera bakterierna utifrån detta. Med hjälp av klassificeringen kommer vi att undersöka vilka proteiner som är ansvariga för uppbyggnaden och omvandlingen av specifika peptidoglykaner, för att hitta måltavlor för nya artspecifika antibiotikabehandlingar. Genom att förstå skillnaderna i cellväggen hos olika bakterier kan dessa nya läkemedel riktas enbart mot de bakterier som orsakar infektionen, till skillnad från dagens bredspektrumantibiotika, t ex cefalosporiner, som kan skada många av mag-tarmkanalens nyttiga bakterier som är viktiga för människans hälsa.