Rollen av den lokala vävnadsmiljön för utvecklingen av Grupp A streptokock-orsakade nekrotiserande mjukdelsinfektioner

Grupp A streptokocker (GAS) är beta-hemolytiska Gram-positiva bakterier som både kan kolonisera slemhinnan i svalget asymtomatiskt och uppträda som virulenta patogener. GAS är den främsta orsaken till monomikrobiella nekrotiserande mjukdelsinfektioner (NSTI); infektioner som associeras med hög mortalitet och morbiditet och kallas ”köttätande infektioner” i pressen. Ofta kan ingen ingångsport hittas i huden utan man tror istället att infektionen är en konsekvens av bakteremi, att GAS förflyttar sig via blodet till normalt sterila vävnader. NSTI kan drabba alla kroppsdelar, men när det orsakas av GAS är infektionen vanligtvis lokaliserad till extremiteterna. Faktorerna som bidrar till detta är okända. I det här projektet ämnar jag testa hypotesen att det är specifika vävnadsmiljöer som avgör bakteriens möjlighet att etablera sig. För att förstå hur mikromiljön i mjukdelsvävnader i extremiteterna påverkar GAS infektionsprocess, ska jag utforska fördelningen av celler och immunsvaret i biopsier från NSTI patienter. Utöver detta, kommer jag utforska de metabola anpassningarna som GAS gör genom in vitro infektioner av skräddarsydda organotypiska modeller som efterliknar vävnadsmiljön i patienterna. En förståelse för processen som leder till svåra infektioner av GAS och dess interaktioner med lokala värdceller kan identifiera nya strategier för förbättrad diagnostik och behandling vilket kan leda till fler överlevande, minskad vävnadsförlust och högre livskvalité efter NSTI.

Identifiering av proteolys i tjocktarmens slemhinna och proteolytiska förändringar vid kolit

Inflammatorisk tarmsjukdom, vilket inkluderar Chrons sjukdom och ulcerös kolit, drabbar idag 0.5-1% av Sveriges befolkning. Sjukdomen orsakas av inflammation i tarmens yttre cellager. Chrons sjukdom kan orsaka inflammation i både tunntarmen och tjocktarmen, men inflammationen vid ulcerös kolit är begränsad till tjocktarmen. Orsakerna bakom inflammatorisk tarmsjukdom är inte helt kartlagt, vilket bidrar till att det idag inte finns någon botande behandling.

Det yttre cellagret i tarmen utsöndrar ett skyddande slemlager som täcker tarmytan. Detta slemlager bildar en skyddande barriär mellan kroppens egna celler och våra tarmbakterier och hindrar därmed bakterierna från att infektera tarmväggen och orsaka inflammation. Vid ulcerös kolit leder försämrade barrieregenskaper i slemlagret till att bakterierna kan komma i kontakt med tarmens celler, vilket är en bidragande orsak till sjukdomen. Dock vet man inte vad som ligger bakom defekterna i slemlagret.

I min tidigare forskning har jag kunnat visa att enzymer som kan klyva proteiner, så kallade proteaser, spelar en viktig roll i regleringen av slemlagrets egenskaper. Jag vill därför undersöka om förändrad proteasaktivitet i slemlagret är involverat i de slembarriärdefekter som har noterats vid ulcerös kolit. Om vi genom detta kan identifiera specifika enzymatiska förändringar vid kolit finns en god förhoppning att detta kan leda till nya behandlingsmetoder då läkemedel kan utvecklas för att hämma eller aktivera enzym.

Dechiffrering av bakteriell cellväggsbiologi och miljöanpassningsmekanismer för Salmonella Typhimurium som erhållits från peptidoglykan profilering

Uppkomsten och spridningen av läkemedelsresistenta bakterieinfektioner är ett folkhälsoproblem. Salmonella Typhimurium är en mänsklig patogen och det agens som orsakar salmonellos, en zoonotisk infektionssjukdom som orsakar en rad olika kliniska, tarmassocierade symtom såsom feber, akut buksmärta och diarré. Under den initiala infektionen samt i de senare stadierna av patogenes (inuti celler i immunsystemet) måste Salmonella Typhimurium anpassa sig till ett flertal olika och påfrestande miljöer. Detta projekt kommer att vara den första omfattande översikten över Salmonella Typhimuriums peptidoglykancellvägg, strukturen som skyddar bakterien från omgivningen. Att ändra peptidoglykankemin verkar vara en avgörande strategi för anpassning till olika förhållanden i människokroppen. Målet med projektet är att karaktärisera genetiska determinanter för cellväggsbiologi i denna patogen och fördjupa förståelsen för rollen av peptidoglykan i moduleringen av virulens, patofysiologi och anpassningsförmåga hos denna patogen och slutligen hitta nya och mer effektiva terapier för behandling av infektiösa sjukdomar.

En ny roll för somatostatin från delta-celler i typ-2 Diabetes

Invävda i bukspottskörteln finns de langerhanska öarna, klumpar av celler som producerar hormonerna glukagon, insulin och somatostatin. Tillsammans håller dessa hormoner blodsockerhalten på en ganska konstant nivå. När vi äter ökar blodsocker och insulin frisätts och stimulerar sockerupptaget i levern. Vid fasta eller fysisk aktivitet så gör ökad frisättning av glukagon att blodsockerhalten ökar genom att mobilisera socker från levern. Det tredje hormonet reglerar frisättningen av både insulin och glukagon men exakt hur detta sker är ofullständigt utforskat. I den langerhanska ön talar de olika cellslagen med varandra genom kemiska och elektriska signaler. Vid sockersjuka (diabetes) är blodsockerreglering satt ur spel: insulinfrisättningen minskar och glukagonfrisättningen ökar. En varaktigt hög blodsockerhalt leder till blodkärlsskador som ökar risken för hjärt- och kärlsjukdomar, njursvikt och blindhet. Mitt projekt syftar till att (bokstavligen!) belysa hur samspelet mellan de olika cellslagen sker och vad som går fel vid sockersjuka. Mina preliminära försök tyder på att somatostatin har en nyckelfunktion. De somatostatinproducerande cellerna har långa ”armar” och kan samtidigt sammanlänka ett stort antal celler inom ön. Resultaten kan leda till nya läkemedel som förbättrar behandlingen av diabetes: en sjukdom som direkt påverkar åtminstone 5% av Sveriges befolkning. Projektet är lika relevant för både typ-1 (insulinberoende diabetes) och typ-2 diabetes (ålderdiabetes).

Hur tolererar celler kromosomala obalanser

Så mycket som 90% av alla cancertumörer har någon form av kromosomrubbning, såsom ökning eller förlust av en hel kromosom eller kromosomsegment. Trots att kromosomrubbningar har en känd koppling till cancer, vet vi fortfarande väldigt lite om hur dessa förändringar bidrar till cancerutveckling. En viktig del kan vara hur cellerna tolererar kromosomala obalanser då graden obalans är tydligt kopplat till sjukdomsutveckling och en sämre prognos i cancer. Vår forskningsgrupp har nu upptäckt att många av dessa obalanser på DNA-nivå kan kompenseras till olika grad när gener uttrycks som RNA från den friska kromosomen. Detta innebär att arvsmassan som ärvts från den ena föräldern under vissa förutsättningar kan kompensera för fel som uppstår i den andra förälderns arvsmassa. Förståelsen av detta kan därför leda till ökad kunskap om hur mutationer påverkar cancer. Vi kommer i detta projekt laborativt skapa en stor mängd olika kromosomrubbningar i celler där arvsmassan är helt kartlagd och vi vet exakt vilka genvarianter som ärvts av respektive förälder. För att förstå hur individuella kromosomrubbningar tolereras på cellnivå kommer vi mäta uttrycket av RNA samt kartlägga de skapade kromosomrubbningarna i DNA, på enskild-cell-nivå (s.k. single-cell-sekvensering). Dessa data kommer i sin tur kopplas till kliniskt kända mutationer genom storskalig dataanalys av enorma databaser med cancerpatienter i syfte att identifiera specifika kromosomsegment och mönster som driver cancerutveckling.

Kartläggning av 3-dimensionella intracellulära kommunikationsnätverk vid fibrosbildning i levern – Karaktärisering av den centrala rollen av Trefoil Factor 2 signalering

Levern består till 60-70% av hepatocyter, celltypen som är ansvarig för majoriteten av metabola processer i kroppen, och därutöver andra celltyper. Leverfibros är en allvarlig sjukdom som orsakas av att friska hepatocyter ersätts med ärrvävnad, detta hindrar levern från att fungera normalt. Varje år dör 2 miljoner människor på grund av komplikationer från fibros och incidensen ökar. På grund av bristande kunskap om hur bildningen av ärrvävnad regleras finns ingen effektiv behandling. Det aktuella projektet bygger på hypotesen att en bättre förståelse för kommunikationen mellan celltyperna i levern kan bidra till utveckling av nya läkemedel. Preliminära data visar att ett specifikt protein, trefoil faktor 2 (TFF2), utsöndras av hepatocyter i fibrotiska levrar och att andra lever celltyper verkar svara på dess signalering. Detta verkar inte ske i frisk levervävnad. Detta projekt ämnar beskriva de mekanismerna för hur TFF2 kommunicerar med andra celltyper för att organisera fibrosutveckling. En ny unik teknik, DBiT-seq, kommer att användas för att visualisera TFF2-relaterad signalering med en upplösning ner på cellnivå. Utan att störa leverstrukturen, kommer ett tredimensionellt TFF2-medierat cell-cell-kommunikationsnätverk kunna konstrueras. Därigenom kommer dynamiken i leverfibrosbildning och rollen för TFF2 att visualiseras. Slutligen kommer denna studie att inspirera till nya strategier för förebyggande och behandling av leverfibros.

Den finska studien SUPER: Att undersöka vanliga och ovanliga genetiska varianters påverkan på psykossjukdomar genom användandet av genetiskt isolerade populationer kombinerat med nationella sjukvårds- och registerdata.

Psykossjukdomar, där schizofreni är den vanligast förekommande, utgör en stor sjukdomsgrupp med en livstidsprevalens på ca 3.5% och orsakar svår sjukdomsbörda. Fortfarande är mycket okänt om de bakomliggande sjukdomsmekanismerna, men ärftliga faktorer är betydande och för schizofreni uppskattas ärftligheten förklara 80% av risken att insjukna. Vanliga genetiska varianter, som framförallt har studerats, förklarar emellertid endast en mycket liten del av den totala ärftligheten. Istället tros ovanliga genetiska varianter ligga bakom en betydande del av ärftligheten. Studier av ovanliga varianter är däremot svåra att genomföra i de flesta, normalt utavlade, populationer då ett ofta oöverstigligt stort antal studiedeltagare krävs. Den finska populationen, som utgör ett stort genetiskt isolat, lämpar sig däremot synnerligen väl för denna typ av studier. Genetiska flaskhalsar uppstod när människor migrerade in i Finland för 3–4000 år sedan och ovanliga genetiska varianter med påverkan på sjukdom har ännu inte hunnit selekterats bort av evolutionen. I studien har samtliga gener sekvenserats hos 10,400 finska individer med psykossjukdom. Kombinationen av sekvenseringsdata från dessa 10,400 individer med Finlands nationella sjukvårds- och registerdata möjliggör att i detalj kartlägga de gener och signalvägar som är involverade i schizofreni och annan psykossjukdom, för att bättre kunna förstå sjukdomarnas uppkomstmekanismer och identifiera möjliga mål för läkemedelsbehandling.

Långsiktiga hälsoeffekter av menopausal hormonbehandling – en populationsbaserad multiregister kohortstudie bland peri- och postmenopausala kvinnor i Sverige

Menopausal hormonbehandling (MHT) föreskrivs vid klimakteriella besvär. Studier som har undersökt hälsoeffekterna av MHT visade initialt positiva effekter på kvinnors hälsa, följt av andra rapporter som observerade ökad förekomst av hjärt-kärlsjukdom, bröstcancer och stroke. Trots begränsningarna i dessa studier har förskrivningen av MHT minskat. Samtidigt upplever 7 av 10 kvinnor symtom och 1 av 3 behöver effektiv och säker behandling. Nyare preparat som mP (mikroniserat progesteron) används utomlands som MHT men större studier saknas.

Syfte

Att undersöka effekten av olika typer av MHT på förekomst och dödlighet av gynekologisk- och bröstcancer, baserat på registerdata mellan 2006 och 2019 bland peri- och postmenopausala kvinnor. Dessutom att undersöka effekten av MHT på hjärt-kärlsjukdomar, affektiva sjukdomar, sömnstörningar och demens.

Metod

Nationell registerstudie med prospektivt insamlad data från kvinnor i åldrarna 45-60 med förskrivning av olika typer av MHT som exponering. Studieutfall inkluderar förekomst av bröst- och gynekologisk cancer, hjärt-kärlsjukdomar, depression, ångest, sömnstörningar och demens.

Data kommer att hämtas från Patientregistret, Läkemedelsregistret, Dödsorsaksregistret, Cancerregistret, Statistikmyndigheten och Medicinska Födelseregistret.

Inklusionskriterier: Kvinnor förskrivna alla typer av MHT i åldrar 45-60 år vid första recept. Kontrollgruppen består av kvinnor i samma ålder, aldrig utsatta för något MHT-preparat under studieperioden.

Klargörande av hur aminosyror stimulerar sekretion av glukagon

Typ 2-diabetes (T2D) är en enorm börda för sjukvården och en av de främsta dödsorsakerna i världen. Sjukdomen kännetecknas av höga blodsockernivåer och kan till stor del kopplas till hormonet insulin som insöndras till blodet från beta-celler i bukspottkörtelns Langerhanska öar. Insulin sänker normalt blodglukosnivån, men vid T2D är β-cellerna dysfunktionella och mindre insulin insöndras och blodglukos ökar. Inte bara insöndring av insulin utan också insöndring av glukagon från de Langerhanska öarnas α-celler är dysfunktionell vid T2D. Normalt stimuleras sekretionen av glukagon av låga blodglukosnivåer och detta leder till ökat blodglukos, men vid T2D är nivåerna av glukagon förhöjda trots förhöjt blodglukos, och detta bidrar till att ytterligare höja blodglukosnivån. Vi har förnärvarande mycket lite kunskap om hur dessa α-celler fungerar och hur de blir dysfunktionella vid T2D. Speciellt aminosyror, byggstenarna för protein, stimulerar α-celler att frigöra mer glukagon. Nyligen har det visats att blodnivåerna av aminosyror ökar i T2D, vilket orsakar mer sekretion av glukagon med ökat blodsocker som följd. Hur aminosyror stimulerar sekretion av glukagon är dock okänt. Detta projekt kommer att försöka svara på denna fråga och därmed potentiellt komma med nya sätt att minska mängden glukagon som frigörs av α-celler vid T2D.

Identifiering av underliggande mekanismer och faktorer som bidrar till den ökade risken för åldersrelaterade sjukdomar i ADHD

Det primära syftet med det här projektet är att undersöka kopplingen mellan hyperaktivitetssyndrom med uppmärksamhetsstörning (ADHD) och åldersrelaterade sjukdomar, till exempel kardiovaskulära sjukdomar, demens och Parkinsons sjukdom. Jag kommer att undersöka hur arv och miljö påverkar kopplingen mellan ADHD och åldersrelaterade sjukdomar. Jag kommer sedan utforska vilka specifika samsjukliga tillstånd och livsstil faktorer som ökar risken för åldersrelaterade sjukdomar i ADHD. Jag kommer att använda mig av longitudinell data från ett mycket stort antal individer, och använda avancerade epidemiologiska och genetiska metoder för att besvara dessa tvärvetenskapliga forskningsfrågor.

Projektet har potential att (1) klarlägga vilka individer med ADHD som har hög risk att utveckla åldersrelaterade sjukdomar, (2) belysa modifierbara tillstånd och faktorer som kan motverka risken för åldersrelaterade sjukdomar i individer med ADHD, samt (3) belysa nya biologiska markörer som kan användas för behandling av åldersrelaterade sjukdomar i individer med ADHD.

Det är av betydande vikt att öka kunskapen kring ADHD hos vuxna och äldre och förstå vad som orsakar sjukdomar och andra funktionsnedsättningar hos dessa individer. Genom att bättre känna till vilka riskfaktorer och mekanismer som orsakar åldersrelaterade sjukdomar i ADHD kan man i allt större utsträckning arbeta för att förebygga sjukdom med hjälp av riktade insatser.