Karaktärisering av MS riskgener i humana oligodendrocyter

Genetiska och mekanistiska studier av immunbrist som påverkar NK celler

Vi är nu idag mer än någonsin förr medvetna om immunsystemets oerhört viktiga roll för att skydda oss från sjukdomar. Detta är tydligast hos personer med immunbristsjukdomar orsakade av genetiska defekter. Ett viktigt exempel på detta är personer med brist på NK-celler (från engelska ”Natural Killer”). Dessa personer blir svårt sjuka av vanliga virusinfektioner och är benägna att utveckla aggressiva tumörer. Detta visar på den kritiska betydelsen av NK-celler i immunsystemet. Att diagnostisera dessa brister är dock utmanande och vår förståelse för hur dessa genetiska defekter påverkar NK-celler är mycket begränsad – därför är målet med det här projektet att förbättra detta. Vi kommer att använda unika tekniker och genetiskt modifiera NK-celler för att förstå hur NK-cellerna skadas hos dessa patienter. Dessutom kommer vi att försöka identifiera den genetiska orsaken till sjukdom hos för tillfället sjuka och odiagnostiserade patienter med misstänkt NK-cellbrist. Resultaten från detta projekt kommer att vara essentiella för att ställa diagnoser och ge behandling till patienter, samt ge kunskap om hur NK-celler kan användas vid behandling av cancer och infektion.

Övervikt och fetma under barndomen och ungdomsåren och risken för cancer som vuxen – ett life course perspektiv

Artificiell intelligens för att förbättra diagnostik och prognostisering vid bröstcancer

Molekylär insikt kring typ II-diabetes – Vägen mot strukturell och dynamisk förståelse av Amylins cytotoxiska intermediär via spektroskopiska och cellulära studier

Typ II-diabetes är den snabbast växande sjukdomen i vår tid. Typ II-diabetes börjar som insulinresistens, vilket är minskad känslighet mot insulin på cellnivå. Kroppens respons är att bukspottskörteln producerar fler β-celler och ökar dess aktivitet. När β-cellerna tillslut dör utvecklas svår diabetes, men de molekylära och cellulära mekanismerna bakom β-cellernas död är ännu inte kända.

Förlusten av β-celler har kopplats till Amylin, ett peptidhormon som lagras och utsöndras tillsammans med insulin. Amylin är känt för att spontant bilda aggregat, så kallade amyloidplack.

Det visades nyligen att toxiska ämnen som består av mindre enheter sammansatta av Amylin bildas tidigt i aggregationsprocessen. Dessa kortlivade, intermediära Amylinstrukturer bidrar till förlusten av β-celler men studier av processen har inte kunnat göras har genomförts eftersom strukturen för den intermediära strukturen inte är bestämd.

Målet med mitt projekt är att bestämma strukturen på den giftiga och kortlivade intermediären av Amylin. Jag har utvecklat ett nytt och effektivt protokoll som stabiliserar den intermediära strukturen och som gör att vi kan undersöka den med infraröd spektroskopi, cryo-EM och 2D-NMR metoder för att bestämma strukturen, undersöka mekanismen bakom den intermediära strukturen och på så sätt skriva ett nytt kapitel i diabetesforskningen.

Förmaksmyopati som förstadium till förmaksflimmer, hjärtsvikt och stroke

• Kan FF förutsägas med långa EKG registreringar?
• Är förmaken förstorade hos de med extraslag?
• Vad orsakar extraslag och förmaksförstoring?
• Är extraslag kopplat till fibros?
• Är saltintag kopplat till extraslag?
• Vad orsakar tillkomst/ökning av extraslag eller förmaksförstoring?

Prospektiv studie av tidiga miljöfaktorer och risken för inflammatorisk tarmsjukdom hos barn

Inflammatorisk tarmsjukdom (”IBD”, inflammatory bowel disease) är kroniska sjukdomar som ofta debuterar tidigt i livet och med stark negativ inverkan på hälsa och livskvalitet. Efter kraftigt ökat i förekomst de senaste åren, tros idag 0,5% i västvärlden ha IBD. Orsaken till ökningen är okänd men miljöfaktorer, bland annat tidigt i livet, har sannolikt påverkat sjukdomsutvecklingen.

Det övergripande syftet med denna studie är att med ett nordiskt samarbete mellan tre födelsekohorter öka förståelsen för tidiga miljöfaktorers påverkan på risken att utveckla IBD i barndomen. Vi kommer analysera data från 135 000 barn födda 1996–2009 i Sverige (”ABIS studien”), Danmark (”DNBC”) och Norge ”(MoBa”) och som följts fram till år 2019 för utveckling av IBD. Projektet har högkvalitativa data från enkäter, blodprover och register.

Studien avser bland annat att besvara följande viktiga frågor:

• Minskar amning barns risk att utveckla IBD?
• Löper barn med hög infektionsfrekvens en ökad risk att utveckla IBD?
• Leder D-vitaminbrist hos barn till ökad risk för IBD?

Dessa faktorer har i studier av bristande kvalité föreslagits påverka risken för IBD. Tillskillnad från tidigare data har denna studie en prospektiv (”framåtblickande”) design och en klart större statistik styrka. Tillgängliga data bekräftar att underlaget för projektet är av hög kvalité och har goda förutsättningar att besvara frågeställningarna. Förhoppningen är att ökad kunskap om dessa miljöfaktorer på sikt kan leda till sätt att förebygga IBD.

Cellautonoma och icke autonoma defekter vid lysosomala inlagringssjukdomar – cellterapi med genmodifierade astrocyter

Lysosomer är viktiga delar i våra celler, vars huvudfunktion är att bryta ner oönskat material. I lysosomala inlagringssjukdomar (LSDs) störs lysosomens funktion. LSDs drabbar barn i tidig ålder och leder till allvarliga funktionsnedsättningar i hjärnan. Tidigare har forskare som studerat sjukdomen främst fokuserat på nervceller och bortsett från astrocyter som är en annan viktig celltyp i hjärnan. Jag kommer studera lysosomala defekter i både nervceller och astrocyter och undersöka hur LSDs påverkar de drabbade cellerna.

De senaste åren har en ny teknik tillåtit forskare att tillverka stamceller från hudceller från patienter. I det här projektet kommer jag att tillverka stamceller från patienter med LSDs, producera olika typer av hjärnceller för att studera deras funktion i cellodlingar. Jag kommer också att producera sfäriska miniatyrhjärnor med en diameter på 2-4 mm som är snarlika en hjärna under utveckling. Dessa kommer att användas för att studera hur utvecklingen påverkas i hjärnan hos patienter med LSDs.

Idag finns det ingen effektiv behandling för dessa sjukdomar. Eftersom LSDs beror på mutationer i gener, kommer jag återställa dessa mutationer med CRISPR/Cas9, ett verktyg som används för att modifiera gener, i stamceller som genererats från patienter. Jag kommer utforska möjligheten att använda astrocyter i cellterapi där de sjukdomsframkallande mutationerna har återställts med förhoppningen att kunna behandla sjuka patienter.

Identifiering av faktorer som kopplar transkription till genomorganisation i hälsa och sjukdom

Processen där RNA skapas utifrån DNA kallas transkription, och den inbegriper en stor mängd olika proteiner som är nödvändiga för att transkriptionen ska genomföras korrekt. DNA-molekylen är ganska flexibel och kan under transkriptionen böjas och formas till särskilda konfigurationer, vilket underlättar överbryggning av delar som normalt sett är långt borta från varandra.

I det här projektet planerar jag att ta reda på hur en viss grupp av proteiner, som binder till både DNA och RNA, kan reglera transkription och organisera den tredimensionella genomstrukturen i cellkärnan. Dessa proteiner är speciella på så sätt att de innehåller flexibla och vidhäftande delar som gör att de kan kopplas ihop med andra proteiner och ge upphov till en slags droppar eller mikromiljöer som är åtskilda från den omgivande vätskelika miljön i cellerna; beteendet hos dessa droppar liknar det som olja har i vatten. Ibland kan mutationer i dessa proteiner resultera i större och fasta massor, så kallade aggregat, bildas. Uppkomsten av dessa strukturer associeras vanligtvis med neurodegenerativa sjukdomar, såsom amyotrofisk lateralskleros (ALS) och frontallobsdegeneration som inte är av Alzheimertyp.

För att bättre förstå dessa proteiners koppling till neurodegenerativa sjukdomar planerar jag att i detalj utforska hur de reglerar transkription och organiserar den tredimensionella genomstrukturen.

Polygenetiska riskscore och patientstratifiering mot precisionsmedicin vid Systemisk Lupus Erythematosus