Cristina Maglio
Reumatologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Göteborgs universitet
Institutionen för medicin
2020
Adiponektin – en proinflammatorisk faktor vid reumatoid artrit?
Adiponektin är ett signalprotein som produceras av fettväven. Vår forskning har visat att nivån av adiponektin i blodet stiger flera år innan man utvecklar reumatoid artrit (RA). Man tror att adiponektin skulle kunna påverka den inflammationsprocess som leder till RA, men än så länge är adiponektins roll oklar. Det övergripande syftet med detta forskningsprogram är att fastställa om adiponektin spelar en aktiv roll för utvecklingen av RA och undersöka på vilket sätt adiponektin kan påverka de inflammatoriska processer som leder till att man utvecklar sjukdomen. Först ska vi genomföra studier i en grupp av patienter med RA för att fastställa om adiponektin är relaterat till sjukdomsaktivitet och svar på behandlingen. Vi kommer också undersöka om olika genetiska variationer kan länkas samman med nivåer av adiponektin i blodet och utvecklingen av RA. Slutligen kommer vi genomföra experimentella studier där vi använder oss av celler från knäleden för att undersöka mer exakta mekanismer till hur adiponektin påverkar sjukdomsutvecklingen av RA.
Sammanfattningsvis hoppas vi kunna identifiera adiponektin som en proinflammatorisk faktor som spelar en viktig roll för utvecklingen av RA. Om vår hypotes stämmer, skulle detta på längre sikt kunna leda till nya behandlingsmöjligheter för patienter med RA.
Catharina Hagerling
Cancersjukdomar och tumörbiologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Lunds universitet
Institutionen för Klinisk patologi
2020
Hindra spridning av neuroblastom med kroppens egna immunceller
Neuroblastom är en barncancerform som står för cirka 15 % av alla dödsfall relaterade till barncancer. Trots att barn med neuroblastom av högrisktyp får intensiv behandling är överlevnaden på lång sikt under 50 %. En avgörande faktor för överlevnaden är huruvida tumören har spridit sig (metastaserat) till andra organ. För att förbättra överlevnaden bland barn som drabbats av neuroblastom behöver vi därmed utveckla nya behandlingsalternativ som specifikt angriper cancerceller som metastaserat. Immunterapi – en behandlingsform som aktiverar kroppens immunförsvar och får immunceller, d.v.s. vita blodkroppar, att angripa cancerceller, har visat lovande resultat bland vuxna patienter med spridd cancer, som inte svarat på annan behandling. Vi kommer nu utforska vilken roll olika typer av immunceller har för metastasering av neuroblastom och om aktivering eller blockering av olika grupper av immunceller skulle kunna leda till elimination av neuroblastomceller. Förhoppningsvis kommer vi kunna utveckla nya behandlingsstrategier, som gör att kroppens eget immunförsvar kan angripa neuroblastom som har spridit sig till andra vitala organ i kroppen.
Sofie Ährlund-Richter
Neurovetenskap
Postdoktoralt Stipendium
Karolinska Institutet
2020
Återkopplingsprocesser i hjärnbarken: Neuronal aktivitet för skapandet av visuell uppmärksamhet
Kognition är en vanlig term för den mentala processen för att förvärva kunskap om världen och utnyttja den. Kognitiva problem, så som problem med arbetsminnet eller koncentration, är vanliga symtom vid många psykiatriska sjukdomar som: schizofreni, ADHD, Parkinsons sjukdom, bipolär sjukdom och tvångssyndrom (OCD). Kognitiva funktionsnedsättningar kan vara förödande för patientens livskvalitet och en ekonomisk börda för samhället, och på grund av bristen på förståelse för hur en frisk hjärna beräknar och löser kognitiva utmaningar finns det lite klinisk hjälp för att behandla kognitiva symtom. En hörnsten i kognition är uppmärksamhet, eftersom koncentration måste distribueras till relevanta stimuli för att utföra en målstyrd, målmedveten handling. Att pålitligt upptäcka och bearbeta information från omvärlden och samtidigt filtrera bort irrelevant information är en kritisk process i hjärnan för att lösa kognitiva utmaningar. Det föreslagna forskningsprojektet kommer att belysa hur hjärnan prioriterar visuell information från omvärlden, vilket resulterar i visuell uppmärksamhet, för att lösa en kognitiv uppgift. Mer specifikt, hur den främre hjärnbarken, hjärnregionen som är ansvarig för kognitiv kontroll, kan påverka aktiviteten i syncentrum i hjärnbarken för att pålitligare upptäcka relevanta visuella stimuli. Denna process är tros vara vital för kognitiva utmaningar och kommer att hjälpa framtida undersökningar av hur ett tillstånd av koncentration upprätthålls i hjärnan.Värduniversitet: Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology
Mingdong Zhang
Neurovetenskap
Postdoktoralt Stipendium
Karolinska Institutet
2020
Smärtimpulser i olika celltyper i ryggmärgen
Smärta är ett problem som påverkar många individer och nästan 20% av befolkningen (18% i Sverige) har ett pågående smärtproblem. Trots ökningen av förekomsten av smärtrelaterade sjukdomar har det förekommit ett generellt misslyckande i utvecklingen av smärtstillande läkemedel på grund av diversifierade symtom och mekanismer. Smärta initieras av en komplex rekrytering av olika typer av sensoriska neuroner med olika responsprofiler. Det utlösande svaret hos en sammansättning av olika primära sensoriska neurontyper är leds genom de spinala smärtskretsarna och resulterar i smärta. På grund av tekniska begränsningar har ett systemövergripande tillvägagångssätt för att lösa komplexiteten hos celltyper i ryggmärgen och deras involvering i smärtautveckling ännu inte prövas. Vi ska studera den cellulära grunden för överföring av somatiska förnimmelser i ryggmärgen genom att utveckla teknologier som möjliggör en aktivitetsbaserad och permanent märkning och identifiering av RNA-sekvenser i de olika celltyperna. Detta arbete kommer för första gången att avslöja hela komplexiteten hos olika ryggradsceller som är inblandade i olika typer av smärta och bidra till att avslöja principer för kodning av smärta i nervsystemet.Värduniversitet: Karolinska institutet
Skador i slemhinnor vid initiering och progression av reumatoid artrit
Reumatoid artrit (RA) är en autoimmun sjukdom i synovialleder som globalt drabbar ungefär 1% av befolkningen. För närvarande är RA en obotlig sjukdom, och många patienter upplever en bestående synovit (ledgångsinflammation) trots maximal behandling. Det finns således ett akut behov av att förstå mekanismerna som ligger bakom uppkomsten och utvecklingen av RA, samt att använda denna kunskap för att utveckla nästa generations behandlingar. RA tros vara utlöst av en kombination av genetiska och miljömässiga faktorer som leder till förlust av immuntolerans, och fynd tyder på att slemhinnor så som tandrotshinnor, mag-tarmkanal och lungor kan spela en kritisk roll i förlusten av tolerans under RA. Rollen av de mikrober, och de cellulära och molekylära mekanismer som ligger bakom förlusten av tolerans mot citrullinerade antigen inom RA, är fortfarande oklara. Jag planerar att identifiera bakterier och bakteriella antigen som utlöser ett immunsvar som producerar antibakteriella antikroppar som korsreagerar med humana citrullinerade proteiner. Jag planerar vidare att undersöka de patogena aktiviteterna av ACPA Mabs på immuneffektorcellerna som är involverade i utvecklingen av inflammation i RA. Jag föreslår vidare omfattande studier med proteomiska och genomiska metoder för att belysa mekanismen för cellulära svar aktiverade av bakteriellt härledda ACPA Mabs, och för att utnyttja kunskapen för att utveckla nästa generations diagnostiska och terapeutiska strategier.
Värduniversitet: Stanford University School of Medicine
Avkodning av det spatiella sjukdomsförloppet i tjocktarmscancer vid PD-1-hämmande terapi
Tjocktarmscancer drabbar uppskattningsvis 1.8 miljoner individer per år, och andelen dödsfall är 47%. Det finns för närvarande en bristande förståelse gällande sporadiska orsaker, vilka mekanismer som är drivande för sjukdomsutvecklingen och ökningen av högersidig tjocktarmscancer. Syftet med projektet är att karaktärisera den fullständiga spatiella mikromiljön i tumören vid behandling av PD-1-hämmande terapi. Detta görs möjligt genom användning av metoder som är utvecklade för kombinerad spatiell profilering av gener och deras uttryck. Sammantaget kommer detta projekt att förbättra förståelsen av signaleringar mellan och inom tumörceller i deras mikromiljö.Värduniversitet: Broad Institute of MIT and Harvard
Sophie Tronnet
Mikrobiologi och infektionsmedicin
Postdoktoralt Stipendium
Umeå universitet
2020
Identifiering och karakterisering av den bakteriella receptorn för signalmolekylen ATP
Extracellulärt ATP (eATP) är en signalmolekyl i både växt och djurceller tex. vid en inflammation eller för aktivering av immunförsvaret. Vårt labb har visat att tarmepitelceller utsöndrar ATP vid en bakteriell infektion vilket leder till en inflammatorisk respons. Vi har dessutom opublicerade resultat som demonstrerar att koncentrationen av eATP i tarmen ökar både vid Crohns sjukdom samt vid infektion av Clostridioides difficile. Dessa två observationer visar tydligt att bakterier utsätts för eATP i tarmen. Huruvida bakterier känner av och reagerar på eATP har dock varit okänt, men vi har upptäckt att fysiologiska koncentrationer av eATP leder till ändrat genuttryck hos tarmbakterien E. coli. I detta projekt kommer jag identifiera de gener som är involverade i hur E. coli känner av och reagerar på eATP samt finna bakteriens eATP-receptor. Detta projekt kommer att kartlägga hur eATP påverkar molekylära mekanismer i bakterier samt hur normalfloran och E. coli-patogener anpassar deras genuttryck till tarminflammationer orsakade av höga koncentrationer av eATP. Detta kommer klargöra hur eATP i tarmen påverkar tarmbakterierna samt reda ut hur dessa bakterier i sin tur påverkar akut och kronisk eATP-inducerad inflammation av tarmen. Dessa upptäckter kommer leda till nya tillvägagångsätt för att behandla tarmrelaterade inflammationssjukdomar. Nästa steg i projektet kommer nu bli att genom noggranna karakteriseringar selektera en toppkandidat, för att sedan utföra terapiförsök i tumörbärande möss. Parallellt kommer jag koordinera insatser från kliniker och prekliniker i projektet och sköta kontakter med bland annat Läkemedelsverket för att kunna förbereda inför toxikologiska studier i en annan djurart och framtida kliniska studier.
Värduniversitet: Umeå universitet
Prognostiska B cells markörer i ANCA-associerade vaskuliter och systemisk lupus erythematosus
Vid systemisk lupus erythematosus (SLE) och vaskulit löper immunsystemet amok och angriper den egna vävnaden. Dessa sjukdomar kan inte botas men väl behandlas med tung immundämpande behandling som kan ge svåra biverkningar i form av infektioner, infertilitet och benmärgsdepression. Tyvärr vet vi inte idag vilken svårighetsgrad och subtyp av sjukdom den enskilda patienten får. Både SLE och vaskulit karakteriseras av autoantikroppar som huvudsakligen produceras av plasmaceller vilket är en typ av B-celler. För att en B-cell skall aktiveras och utvecklas till en plasmacell behöver den hjälp av andra immunceller som CD4+ T celler och dendritiska celler. Vår hypotes är att kompositionen av subtyper av B-celler, T-celler och dendritiska celler är sjukdomsframkallande vid SLE och vaskulit och kan användas för att förutsäga organskada och sjukdomsförlopp.Värduniversitet: University of CambridgeElizabeth Thompson
Cancersjukdomar och tumörbiologi
Postdoktoralt Stipendium
Karolinska Institutet
2020
Immuno- och cancermetabolomik efter immunterapi
De senaste årens framgångar med immunterapier, såsom checkpoint blockering, har resulterat i att fokus på terapier som angriper tumörcellsmetabolism fått ökad uppmärksamhet. De unika metaboliska behoven för tumörceller erbjuder potentiellt nya vägar att angripa som skulle kunna leda till celldöd och förbättrade anti-tumörsvar. Detta är särskilt viktigt eftersom endast en del patienter svarar på checkpoint blockering, såsom anti-PD-1-behandling. Det är därför viktigt att få ökad förståelse kring huruvida behandling av alternativa metaboliska vägar i kombination med checkpoint blockering kan agera i synergi och bidra till att övervinna resistens. Denna strategi har visat mycket lovande resultat i musmodeller och syftet med detta projekt är därför att bättre förstå de immunologiska och metaboliska funktionerna hos immun- och tumörceller hos människor efter immunterapi. Jag kommer undersöka den metaboliska aktiviteten hos patienter efter behandling med anti-PD-1 i en pågående klinisk prövning vid Johns Hopkins University, Baltimore, USA. Olika populationer av immunceller i blod och tumörmiljön kommer att analyseras. Dessa data kommer att jämföras med de metaboliska profiler som tidigare identifierats i musmodellerna. Vi hoppas att denna information ska bidra till att bättre mekanistiskt förstå hur effektiva immunsvar mot cancerceller genereras samt på sikt leda till nya terapier som kan användas i synergi med checkpoint blockering på kliniken.Värduniversitet: Johns Hopkins