Federico Agostini
Cell- och molekylärbiologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Karolinska Institutet
Institutionen för Medicinsk Biokemi och Biofysik
2020
Identifiering av faktorer som kopplar transkription till genomorganisation i hälsa och sjukdom
Processen där RNA skapas utifrån DNA kallas transkription, och den inbegriper en stor mängd olika proteiner som är nödvändiga för att transkriptionen ska genomföras korrekt. DNA-molekylen är ganska flexibel och kan under transkriptionen böjas och formas till särskilda konfigurationer, vilket underlättar överbryggning av delar som normalt sett är långt borta från varandra.
I det här projektet planerar jag att ta reda på hur en viss grupp av proteiner, som binder till både DNA och RNA, kan reglera transkription och organisera den tredimensionella genomstrukturen i cellkärnan. Dessa proteiner är speciella på så sätt att de innehåller flexibla och vidhäftande delar som gör att de kan kopplas ihop med andra proteiner och ge upphov till en slags droppar eller mikromiljöer som är åtskilda från den omgivande vätskelika miljön i cellerna; beteendet hos dessa droppar liknar det som olja har i vatten. Ibland kan mutationer i dessa proteiner resultera i större och fasta massor, så kallade aggregat, bildas. Uppkomsten av dessa strukturer associeras vanligtvis med neurodegenerativa sjukdomar, såsom amyotrofisk lateralskleros (ALS) och frontallobsdegeneration som inte är av Alzheimertyp.
För att bättre förstå dessa proteiners koppling till neurodegenerativa sjukdomar planerar jag att i detalj utforska hur de reglerar transkription och organiserar den tredimensionella genomstrukturen.
Dag Leonard
Reumatologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Uppsala universitet
Institutionen för Medicinska Vetenskaper
2020
Polygenetiska riskscore och patientstratifiering mot precisionsmedicin vid Systemisk Lupus Erythematosus
Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en reumatisk systemsjukdom som kan drabba de flesta organ i kroppen såsom hud, leder, njurar och nervsystemet. Sjukdomen debuterar ofta i tjugo- till trettioårsåldern och nittio procent är kvinnor. Genetiska studier har identifierat över 100 riskgener för SLE vilket har bidragit till förståelsen av sjukdomen. Tyvärr har denna kunskap inte kommit till användning i kliniken. I denna studie vill vi skapa en genetisk karta för den enskilda patienten som kan användas i rutinsjukvård.De flesta riskgener för SLE medför endast en liten ökad risk för sjukdom. Om man summerar risken för flera riskvarianter får man ett värde på den samlade genetiska risken, detta kallas polygenetiskt riskscore (PRS). För att utveckla specifika PRSs kommer 2455 patienter med SLE från Sverige, Tyskland och Norge att genotypas med Illuminas Global Screening Array. Samtidigt sammanställs omfattande klinisk information. PRSs utvecklas för olika manifestationer av sjukdomen som t.ex. risk för njurinflammation och risk för blodpropp. Vidare utvecklas PRSs för aktiv eller mer stillsam sjukdom över tid och för vilken behandling som fungerar för den enskilda patienten.Genom att skapa en genetisk karta för den enskilda patienten vill vi göra den genetiska informationen användbar i sjukvården. Med tillgång till denna information kommer läkaren och patienten lättare kunna välja rätt behandling, minska biverkningar och planera uppföljning.
Cristina Maglio
Reumatologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Göteborgs universitet
Institutionen för medicin
2020
Adiponektin – en proinflammatorisk faktor vid reumatoid artrit?
Adiponektin är ett signalprotein som produceras av fettväven. Vår forskning har visat att nivån av adiponektin i blodet stiger flera år innan man utvecklar reumatoid artrit (RA). Man tror att adiponektin skulle kunna påverka den inflammationsprocess som leder till RA, men än så länge är adiponektins roll oklar. Det övergripande syftet med detta forskningsprogram är att fastställa om adiponektin spelar en aktiv roll för utvecklingen av RA och undersöka på vilket sätt adiponektin kan påverka de inflammatoriska processer som leder till att man utvecklar sjukdomen. Först ska vi genomföra studier i en grupp av patienter med RA för att fastställa om adiponektin är relaterat till sjukdomsaktivitet och svar på behandlingen. Vi kommer också undersöka om olika genetiska variationer kan länkas samman med nivåer av adiponektin i blodet och utvecklingen av RA. Slutligen kommer vi genomföra experimentella studier där vi använder oss av celler från knäleden för att undersöka mer exakta mekanismer till hur adiponektin påverkar sjukdomsutvecklingen av RA.
Sammanfattningsvis hoppas vi kunna identifiera adiponektin som en proinflammatorisk faktor som spelar en viktig roll för utvecklingen av RA. Om vår hypotes stämmer, skulle detta på längre sikt kunna leda till nya behandlingsmöjligheter för patienter med RA.
Catharina Hagerling
Cancersjukdomar och tumörbiologi
Mottagare av SSMF:s Stora Anslag
Lunds universitet
Institutionen för Klinisk patologi
2020
Hindra spridning av neuroblastom med kroppens egna immunceller
Neuroblastom är en barncancerform som står för cirka 15 % av alla dödsfall relaterade till barncancer. Trots att barn med neuroblastom av högrisktyp får intensiv behandling är överlevnaden på lång sikt under 50 %. En avgörande faktor för överlevnaden är huruvida tumören har spridit sig (metastaserat) till andra organ. För att förbättra överlevnaden bland barn som drabbats av neuroblastom behöver vi därmed utveckla nya behandlingsalternativ som specifikt angriper cancerceller som metastaserat. Immunterapi – en behandlingsform som aktiverar kroppens immunförsvar och får immunceller, d.v.s. vita blodkroppar, att angripa cancerceller, har visat lovande resultat bland vuxna patienter med spridd cancer, som inte svarat på annan behandling. Vi kommer nu utforska vilken roll olika typer av immunceller har för metastasering av neuroblastom och om aktivering eller blockering av olika grupper av immunceller skulle kunna leda till elimination av neuroblastomceller. Förhoppningsvis kommer vi kunna utveckla nya behandlingsstrategier, som gör att kroppens eget immunförsvar kan angripa neuroblastom som har spridit sig till andra vitala organ i kroppen.
Sofie Ährlund-Richter
Neurovetenskap
Postdoktoralt Stipendium
Karolinska Institutet
2020
Återkopplingsprocesser i hjärnbarken: Neuronal aktivitet för skapandet av visuell uppmärksamhet
Kognition är en vanlig term för den mentala processen för att förvärva kunskap om världen och utnyttja den. Kognitiva problem, så som problem med arbetsminnet eller koncentration, är vanliga symtom vid många psykiatriska sjukdomar som: schizofreni, ADHD, Parkinsons sjukdom, bipolär sjukdom och tvångssyndrom (OCD). Kognitiva funktionsnedsättningar kan vara förödande för patientens livskvalitet och en ekonomisk börda för samhället, och på grund av bristen på förståelse för hur en frisk hjärna beräknar och löser kognitiva utmaningar finns det lite klinisk hjälp för att behandla kognitiva symtom. En hörnsten i kognition är uppmärksamhet, eftersom koncentration måste distribueras till relevanta stimuli för att utföra en målstyrd, målmedveten handling. Att pålitligt upptäcka och bearbeta information från omvärlden och samtidigt filtrera bort irrelevant information är en kritisk process i hjärnan för att lösa kognitiva utmaningar. Det föreslagna forskningsprojektet kommer att belysa hur hjärnan prioriterar visuell information från omvärlden, vilket resulterar i visuell uppmärksamhet, för att lösa en kognitiv uppgift. Mer specifikt, hur den främre hjärnbarken, hjärnregionen som är ansvarig för kognitiv kontroll, kan påverka aktiviteten i syncentrum i hjärnbarken för att pålitligare upptäcka relevanta visuella stimuli. Denna process är tros vara vital för kognitiva utmaningar och kommer att hjälpa framtida undersökningar av hur ett tillstånd av koncentration upprätthålls i hjärnan.Värduniversitet: Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology
Mingdong Zhang
Neurovetenskap
Postdoktoralt Stipendium
Karolinska Institutet
2020
Smärtimpulser i olika celltyper i ryggmärgen
Smärta är ett problem som påverkar många individer och nästan 20% av befolkningen (18% i Sverige) har ett pågående smärtproblem. Trots ökningen av förekomsten av smärtrelaterade sjukdomar har det förekommit ett generellt misslyckande i utvecklingen av smärtstillande läkemedel på grund av diversifierade symtom och mekanismer. Smärta initieras av en komplex rekrytering av olika typer av sensoriska neuroner med olika responsprofiler. Det utlösande svaret hos en sammansättning av olika primära sensoriska neurontyper är leds genom de spinala smärtskretsarna och resulterar i smärta. På grund av tekniska begränsningar har ett systemövergripande tillvägagångssätt för att lösa komplexiteten hos celltyper i ryggmärgen och deras involvering i smärtautveckling ännu inte prövas. Vi ska studera den cellulära grunden för överföring av somatiska förnimmelser i ryggmärgen genom att utveckla teknologier som möjliggör en aktivitetsbaserad och permanent märkning och identifiering av RNA-sekvenser i de olika celltyperna. Detta arbete kommer för första gången att avslöja hela komplexiteten hos olika ryggradsceller som är inblandade i olika typer av smärta och bidra till att avslöja principer för kodning av smärta i nervsystemet.Värduniversitet: Karolinska institutet
Skador i slemhinnor vid initiering och progression av reumatoid artrit
Reumatoid artrit (RA) är en autoimmun sjukdom i synovialleder som globalt drabbar ungefär 1% av befolkningen. För närvarande är RA en obotlig sjukdom, och många patienter upplever en bestående synovit (ledgångsinflammation) trots maximal behandling. Det finns således ett akut behov av att förstå mekanismerna som ligger bakom uppkomsten och utvecklingen av RA, samt att använda denna kunskap för att utveckla nästa generations behandlingar. RA tros vara utlöst av en kombination av genetiska och miljömässiga faktorer som leder till förlust av immuntolerans, och fynd tyder på att slemhinnor så som tandrotshinnor, mag-tarmkanal och lungor kan spela en kritisk roll i förlusten av tolerans under RA. Rollen av de mikrober, och de cellulära och molekylära mekanismer som ligger bakom förlusten av tolerans mot citrullinerade antigen inom RA, är fortfarande oklara. Jag planerar att identifiera bakterier och bakteriella antigen som utlöser ett immunsvar som producerar antibakteriella antikroppar som korsreagerar med humana citrullinerade proteiner. Jag planerar vidare att undersöka de patogena aktiviteterna av ACPA Mabs på immuneffektorcellerna som är involverade i utvecklingen av inflammation i RA. Jag föreslår vidare omfattande studier med proteomiska och genomiska metoder för att belysa mekanismen för cellulära svar aktiverade av bakteriellt härledda ACPA Mabs, och för att utnyttja kunskapen för att utveckla nästa generations diagnostiska och terapeutiska strategier.
Värduniversitet: Stanford University School of Medicine
Avkodning av det spatiella sjukdomsförloppet i tjocktarmscancer vid PD-1-hämmande terapi
Tjocktarmscancer drabbar uppskattningsvis 1.8 miljoner individer per år, och andelen dödsfall är 47%. Det finns för närvarande en bristande förståelse gällande sporadiska orsaker, vilka mekanismer som är drivande för sjukdomsutvecklingen och ökningen av högersidig tjocktarmscancer. Syftet med projektet är att karaktärisera den fullständiga spatiella mikromiljön i tumören vid behandling av PD-1-hämmande terapi. Detta görs möjligt genom användning av metoder som är utvecklade för kombinerad spatiell profilering av gener och deras uttryck. Sammantaget kommer detta projekt att förbättra förståelsen av signaleringar mellan och inom tumörceller i deras mikromiljö.Värduniversitet: Broad Institute of MIT and Harvard
Sophie Tronnet
Mikrobiologi och infektionsmedicin
Postdoktoralt Stipendium
Umeå universitet
2020
Identifiering och karakterisering av den bakteriella receptorn för signalmolekylen ATP
Extracellulärt ATP (eATP) är en signalmolekyl i både växt och djurceller tex. vid en inflammation eller för aktivering av immunförsvaret. Vårt labb har visat att tarmepitelceller utsöndrar ATP vid en bakteriell infektion vilket leder till en inflammatorisk respons. Vi har dessutom opublicerade resultat som demonstrerar att koncentrationen av eATP i tarmen ökar både vid Crohns sjukdom samt vid infektion av Clostridioides difficile. Dessa två observationer visar tydligt att bakterier utsätts för eATP i tarmen. Huruvida bakterier känner av och reagerar på eATP har dock varit okänt, men vi har upptäckt att fysiologiska koncentrationer av eATP leder till ändrat genuttryck hos tarmbakterien E. coli. I detta projekt kommer jag identifiera de gener som är involverade i hur E. coli känner av och reagerar på eATP samt finna bakteriens eATP-receptor. Detta projekt kommer att kartlägga hur eATP påverkar molekylära mekanismer i bakterier samt hur normalfloran och E. coli-patogener anpassar deras genuttryck till tarminflammationer orsakade av höga koncentrationer av eATP. Detta kommer klargöra hur eATP i tarmen påverkar tarmbakterierna samt reda ut hur dessa bakterier i sin tur påverkar akut och kronisk eATP-inducerad inflammation av tarmen. Dessa upptäckter kommer leda till nya tillvägagångsätt för att behandla tarmrelaterade inflammationssjukdomar. Nästa steg i projektet kommer nu bli att genom noggranna karakteriseringar selektera en toppkandidat, för att sedan utföra terapiförsök i tumörbärande möss. Parallellt kommer jag koordinera insatser från kliniker och prekliniker i projektet och sköta kontakter med bland annat Läkemedelsverket för att kunna förbereda inför toxikologiska studier i en annan djurart och framtida kliniska studier.
Värduniversitet: Umeå universitet
