Framställning av primär levercancer in vitro: det reciproka förhållandet mellan genetik och cellidentitet

Levercancer är en av få cancertyper där antalet fall förväntas öka de kommande åren, på grund av den förhöjda förekomsten fetma och icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom. Vår nuvarande förståelse av de genetiska förändringarna som orsakar primär levercancer är begränsad och hindrar utvecklingen av nya behandlingsstrategier.Detta projekt fokuserar på två grundläggande forskningsfrågor:1) vilka kombinationer av genetiska förändringar driver utvecklingen av olika typer av levercancer?2) i vilka celltyper i levern sker dessa genetiska förändringar?Vi kommer att framställa modeller av primär levercancer i labbet. Med hjälp av CRISPR/Cas9 tekniken kan vi göra de exakta genetiska förändringar som finns i de olika typerna av levercancer i lever organoider från mänskliga celler. Organoider är små, tredimensionella levervävnader från hepatocyter eller kanalceller (de två huvudcelltyperna i levern). Dessa muterade organoider kommer att studeras med hjälp av olika tekniker som gör att vi kan undersöka funktionen hos dessa gener och se om de muterade mini levrarna visar tecken på cancer. Slutligen kommer vi att använda de muterade organoiderna för att testa en stor mängd läkemedel som skulle kunna ha en potentiell effekt mot specifika genetiska förändringar. Vi hoppas att detta projekt kommer utöka vår nuvarande förståelse om levercancerbiologi med målet att bidra till utformningen nya terapeutiska ingrepp.Värduniversitet: Hubrecht Institute, Utrecht, the Netherlands

Precisionsmedicin vid ADHD-behandling: en farmakoepidemiologisk undersökning av de mest utsatta grupperna

Cirka ett av tjugofem barn i skolåldern har ADHD. Förutom svårigheterna med att koncentrera sig på en specifik uppgift och att sitta stilla i klassrummet, drabbas vissa barn med ADHD också av allvarligare funktionsnedsättningar. Till exempel kan de få ångest eller depressiva symptom, och de skadas oftare vid olyckor (t.ex. oavsiktliga fall). Eftersom ADHD utrycks på olika sätt, är det av betydelse att förstå skillnader mellan subgrupper av patienter för att ge individanpassade behandlingsalternativ. I detta projekt planerar jag att använda ett mycket stort studiematerial, med demografisk och klinisk information om ADHD-patienter i USA, inklusive de med offentliga och privata försäkringar, för att studera risker och fördelar med användning av ADHD-mediciner i olika patientgrupper. Jag kommer att fokusera på ungdomar med andra neuropsykiatriska störningar, som autism, depression och missbruk av psykoaktiva substanser. Jag kommer också att studera potentiella skillnader i resultaten av ADHD-behandling bland de som bor i landsbygdssamhällen och de som bor i stadssamhällen. En annan viktig sårbar grupp som jag kommer att undersöka är barn i fosterhem. Med detta projekt kommer jag att kunna påvisa risker och fördelar med ADHD-medicinering i olika sociala och kliniska grupper.Värduniversitet: Karolinska Institutet

Kan modifierade varianter av interleukin-18 användas som immunstimulerande behandling vid cancer?

Under de senaste 5 åren har immunterapi utvecklats till en av hörnpelarna i modern cancerbehandling. Immunterapi räddar många liv, men fortfarande är det många patienter som inte blir hjälpta av behandlingen. En orsak till detta kan vara att det inte finns en aktiv immunreaktion mot tumören som behandlingen kan förstärka. Det finns således även fortsatt ett betydande behov av nya behandlingar som kan aktivera immunsystemet på andra sätt. Immunsystemets neutrofiler har ett stort antal enzymer som kan förändra och klippa sönder proteiner. Vi har i tidigare experiment upptäckt att neutrofiler kan påverka en cytokin, IL-18, så att den uppvisar förändrad funktion. I projektet skall vi kartlägga i detalj vilka förändringar som sker när IL-18 utsätts för neutrofiler och hur de kan kopplas till förändrad funktion. Projektets långsiktiga mål är att utveckla nya varianter av IL-18 som stimulerar immunsystemet, men som saknar de negativa egenskaperna som den kroppsegna cytokinen uppvisar. Förhoppningen är att en sådan IL-18-variant ska kunna användas i kombination med andra läkemedel för att förbättra resultaten av immunterapi vid cancersjukdom.Värduniversitet: Göteborgs universitet

Natriuretisk peptidreceptor C (NPR-C) som verktyg för att förbättra njurfunktionen vid kronisk njursjukdom

Njurglomerulära sjukdomar är den vanligaste orsaken till terminal njursvikt, ett tillstånd som kan behandlas enbart genom regelbunden dialys eller transplantation. Inga effektiva läkemedel finns idag för att stoppa progrediering av dessa sjukdomsprocesser. Orsaken till saknad av effektiva behandlingsalternativ är att vi idag har bristfälliga kunskaper kring molekylära mekanismer bakom dessa sjukdomar. Njurglomerulära podocyt celler har en central roll i utveckling av njursjukdomar. I podocyter har man identifierat olika signaleringsmekanismer (t ex natriuretiska peptider) som har viktiga roller i utvecklingen av nefropati. Manipulering av dessa signaleringmekanismer i podocyter är därför en utmärkt möjlighet för att utveckla nya alternativ för läkemedelsbehandling mot sjukdomen. Vi har isolerat NPR-C, ett nytt podocyt-specifikt protein som är involverat i natriuretisk peptid signalering. Vi ska analysera rollen av NPR-C i njursjukdomar genom studier i odlade podocyt celler och i genmodifierade möss. Nästa steg är att testa NPR-C-bindande molekyler i olika sjukdomsmodeller. Vårt långsiktiga mål är att utveckla ett nytt behandlingsalternativ för njursjukdomar genom NPR-C.Värduniversitet: Karolinska institutet 

Hur koordinerer makrofager sårläkningen efter en hjärtinfarkt?

Hjärtinfarkt är en av de vanligaste dödsorsakerna i Sverige, och beror vanligtvis på en blodpropp som delvis eller helt täppt igen hjärtats egna kärl, så kallade kranskärl. En tilltäppning av ett kranskärl leder till syrebrist och skador på hjärtat som i många fall resulterar i hjärtsvikt. Hjärtsvikt är en allvarlig sjukdom där hjärtats förmåga att pumpa blod har blivit nedsatt. Sjukdomen är oerhört invalidiserande med mycket dålig prognos. I 50-70% av fallen orsakas hjärtsvikt av en hjärtinfarkt. Därmed är behandlingsstrategier för att förhindra att en hjärtinfarkt leder till hjärtsvikt oerhört viktiga. Efter en hjärtinfarkt startar läkningsprocessen av den skadade hjärtmuskeln. Makrofager, som är en del av människans immunförsvar, har visat sig vara viktiga för en optimal läkning av den skadade hjärtvävnaden. Detta genom att makrofager instruerar andra celler som också är viktiga för läkningsprocessen så som neutrofiler, fibroblaster och endotelceller, och på så sätt koordinerar läkningen av den skadade muskeln. En välfungerande kommunikation mellan de olika celltyperna är grundläggande för optimal läkning av den skadade hjärtvävnaden. Detta projekt avser att i detalj kartlägga kommunikationen mellan makrofager, neutrofiler, fibroblaster och endotelceller för att få en större förståelse för hur läkningsprocessen sker. Detta i sin tur kan leda till nya läkemedelskandidater som kan användas för att förhindra utvecklingen av hjärtsvikt efter en hjärtinfarkt.Värduniversitet: University of Nebraska Medical Center, USA 

Obstetriska, fetala och kardiovaskulära utfall hos kvinnor med kardiovaskulär sjukdom

Det övergripande syftet är att undersöka både förlossnings- och hjärtkärlrelaterade utfall för kvinnor som genomgått graviditet och förlossning och som är diagnosticerade med hjärt-kärlsjukdom. Genom att jämföra data från register och databaser i Sverige och Storbritannien, kommer jag att utföra omfattande epidemiologiska studier som kommer att generera information för att planera framtida handläggning av och rådgivning till drabbade kvinnor. Risken för hjärt-kärlsjukdom under graviditet ökar med stigande ålder hos förstföderskor, ökad förekomst av riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom med ökad ålder hos gravida kvinnor och att ett ökande antal kvinnor med medfödd hjärtsjukdom når fertil ålder. Detta är en mycket allvarlig utmaning då hjärt-kärlsjukdom är den huvudsakliga orsaken till död hos gravida och födande kvinnor i västvärlden. Projektet kommer att utgöras av register-/databasbaserade, retrospektiva, observationsstudier. Studiepopulationen inkluderar kvinnor i Sverige och Storbritannien, vilka har genomgått graviditet och förlossning mellan 2000–2019 och som diagnosticerats med hjärt-kärlsjukdom. Projektet kommer att ge ny kunskap som nu saknas: nationella data avseende förekomst och svårighetsgrad av hjärt-kärlsjukdom hos gravida kvinnor, skillnader i vård och förekomst av riskfaktorer mellan olika invandrar- och socioekonomiska grupper av gravida kvinnor och slutligen långtidseffekter av graviditet och förlossning på hjärt-kärlsjukdom.Värduniversitet: The Chancellor, Masters and Scholars of the University of Oxford, Nuffield Department of Population Health 

Mekanismer bakom endoteldysfunktion hos patienter med diabetes, fetma och lipidrubbningar

I kliniska och experimentella studier planerar vi att undersöka röda blodkroppars roll för utveckling av kärldysfunktion. Detta görs hos patienter med riskfaktorer för åderförkalkning, tex patienter med diabetes, höga blodfetter och övervikt. Vi har tidigare visat att om man blandar röda blodkroppar från patienter med diabetes med kärlsegment och sedan undersöker dess funktion, ser man att kärlen fungerar sämre än segment som blandats med röda blodkroppar från friska individer. Detta är en tidigare oupptäckt mekanism bakom utveckling av kärldysfunktion och vi har kunnat visa att fria syreradikaler och enzymet arginas är av central betydelse i processen, men exakt hur processen sker är idag okänt. Genom att undersöka mekanismerna bakom hur röda blodkroppar orsakar kärldysfunktion kan vi identifiera nya mål för framtida behandlingar mot kärldysfunktion, vilket är ett förstadium till åderförkalkning. Åderförkalkning är den sjukdom som skördar flest liv på jorden och är av enorm börda för samhället, vilket gör dessa upptäckter viktiga i ett globalt perspektiv. Vi har visat att man kan förbättra kärlfunktionen hos patienter med diabetes om man blockerar funktionen av enzymet arginas. Arginas finns hos överviktiga djur och påverkar kärlens funktion. Därför har vi designat en klinisk studie som undersöker om man genom att hämma enzymet arginas kan förbättra kärlfunktionen hos patienter med övervikt. Detta kan vara en potentiell framtida terapi mot kärldysfunktion hos överviktiga.Värduniversitet: Karolinska Institutet 

Neurala mekanismer för återfall i alkoholberoende

Alkoholberoende är ett globalt folkhälsoproblem, där dagens behandlingsalternativ ger god effekt för vissa patienter, medan majoriteten endast får begränsad effekt och har hög risk för återfall i sitt beroende. I nuläget har vi begränsad kännedom om den biologiska bakgrunden till att patienterna fungerar så pass olika och reagerar så pass olika på behandling. Det saknas också biologiska markörer som kan ge information om prognosen vid alkoholberoende och vilken typ av behandling som har bäst förutsättningar att hjälpa den enskilde patienten. Detta projekt syftar till att identifiera neurobiologiska sjukdomsmekanismer som är kopplade till återfallsrisk vid alkoholberoende. Genom att undersöka ett stort antal patienter och friska kontroller med funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) och sedan följa upp dem kliniskt kommer denna studie vara den första med adekvat design och tillräcklig storlek för att besvara dessa frågor. En bättre förståelse för vilka avvikelser i hjärnans motivationssystem som är kopplade till återfall kan i förlängningen underlätta utvecklingen av både diagnostik och nya, mer skräddarsydda behandlingar för de patienter som har störst risk för återfall.Värdinstitution: ZI Mannheim, Tyskland 

Förbättrad sjukdomsprediktion och terapimonitorering vid multipel skleros genom avancerad kvantitativ och vävnadsspecifik bilddiagnostik

Multipel skleros (MS) är en sjukdom som leder till inflammation i hjärnan och ryggmärgen. MS debuterar oftast hos unga vuxna och är en vanlig orsak till fysisk och kognitiv funktionsnedsättning. Undersökning med magnetkamera (MR) är viktigt vid MS för att kunna ställa diagnosen tidigt och styra behandlingen. Idag finns flera olika typer av MS-läkemedel men valet av behandling försvåras av att det finns få studier som direkt jämför effekten av olika läkemedel. Det här projektet syftar till att använda standardiserade MR-mått för att möjliggöra sådana jämförelser. Projektet utvärderar också rollen av nya MR-tekniker för att bättre kunna studera behandlingseffekter av läkemedel vid MS. Dessutom syftar projektet till att utveckla metoder för att kunna detektera aktiv inflammation vid MS utan behov av MR-kontrastmedel. Det innebär att patienten slipper nålstick och biverkningar samtidigt som undersökningen kan gå fortare så att fler kan få tillgång till MR.

Sjukdomsroll för medfödda lymfoida celler typ 2 (ILC2) vid reumatoid artrit

Ledgångsreumatism är en inflammatorisk sjukdom som främst drabbar leder i händer, knä och fötter. Trots att behandlingen av ledgångsreumatism förbättrats under de senaste åren, finns det fortfarande ett stort behov av att hitta nya behandlingsmetoder då många patienter inte blir hjälpta av dagens läkemedel. Sjukdomsförloppet vid ledgångsreumatism beror på ett avancerat samspel mellan vårt immunförsvar och de celler som bygger upp våra leder (ledfibroblaster). Ledfibroblaster har en nyckelroll i den ledförstörelse som sker vid ledgångsreumatism, och anses därför vara en viktig måltavla för behandling.Mitt forskningsprojekt syftar till att påvisa hur en grupp av immunceller, kallade medfödda lymfoida celler typ 2, spelar en betydande roll i sjukdomsförloppet vid ledgångsreumatism genom att aktivera ett ledförstörande beteende hos ledfibroblaster. Min förhoppning är att vi genom våra studier skall kunna kartlägga en helt ny sjukdomsmekanism vid ledgångsreumatism, vilken i framtiden kan användas för att ta fram nya och effektiva läkemedel.