Immuno- och cancermetabolomik efter immunterapi

De senaste årens framgångar med immunterapier, såsom checkpoint blockering, har resulterat i att fokus på terapier som angriper tumörcellsmetabolism fått ökad uppmärksamhet. De unika metaboliska behoven för tumörceller erbjuder potentiellt nya vägar att angripa som skulle kunna leda till celldöd och förbättrade anti-tumörsvar. Detta är särskilt viktigt eftersom endast en del patienter svarar på checkpoint blockering, såsom anti-PD-1-behandling. Det är därför viktigt att få ökad förståelse kring huruvida behandling av alternativa metaboliska vägar i kombination med checkpoint blockering kan agera i synergi och bidra till att övervinna resistens. Denna strategi har visat mycket lovande resultat i musmodeller och syftet med detta projekt är därför att bättre förstå de immunologiska och metaboliska funktionerna hos immun- och tumörceller hos människor efter immunterapi. Jag kommer undersöka den metaboliska aktiviteten hos patienter efter behandling med anti-PD-1 i en pågående klinisk prövning vid Johns Hopkins University, Baltimore, USA. Olika populationer av immunceller i blod och tumörmiljön kommer att analyseras. Dessa data kommer att jämföras med de metaboliska profiler som tidigare identifierats i musmodellerna. Vi hoppas att denna information ska bidra till att bättre mekanistiskt förstå hur effektiva immunsvar mot cancerceller genereras samt på sikt leda till nya terapier som kan användas i synergi med checkpoint blockering på kliniken.Värduniversitet: Johns Hopkins

Realtidsdynamik och funktion av subpopulationer av serotonerga nervceller för social interaktion

Psykiatriska sjukdomar tillhör en av de vanligaste men också mest svårbehandlade folksjukdomarna, vilket orsakar en betydande börda både för individen och för samhället. Obalanser i hur hjärnceller kommunicerar med varandra ligger till grund för störningar som depression och autism. Nuvarande behandlingar har en mycket begränsade effektivitet och många biverkningar och tydliga steg för att hitta nya terapier saknas. En rubbad balans av hjärnans signalsubstans serotonin har kopplats till symtomen för både depression och autism, och serotonin är det främsta målet för antidepressiva behandlingar. Dock vet vi lite om hur nervceller som tillverkar serotonin aktiveras under olika tillstånd så som social interaktion och motivation. Målet med denna forskningsplan är att undersöka vilken inverkan serotoninsignalering har på distinkta hjärnregioner och visa hur serotoninprojektioner formar beteende som är relevant för samhörighet. Genom att använda avancerade tekniker, inklusive manipulering och visualisering av specifika neurontyper i djur som socialiserar, kommer jag att kunna få insikter om vilka nervceller som aktiveras under, och är nödvändiga för, socialt beteende. Försöken bygger på antagandet att vissa brister i serotonerga kretsar kommer att vara analoga med dem hos patienter som lider av anhedoni och antisocialt beteende, och att förstå hur man korrigerar dessa underskott kommer att vara  till nytta för framtida terapeutiska behandlingar.Värduniversitet: University of California, Berkeley

Genetiska och livsstils-relaterade markörer för aggressiv och återkommande prostatacancer

Prostatacancer kan innebära alltifrån en långsamväxande tumör som inte kräver någon behandling alls till en aggressiv, dödlig sjukdom. I dagsläget är metoderna för att urskilja de aggressiva tumörerna från de mer beskedliga ganska grova. Flertalet män hamnar i en grupp där prognosen är oklar, vilket kan leda till både överbehandling och underbehandling. Användningen av genetiska markörer har potential att kunna ge en mer tillförlitlig prognos av prostatacancer. I tidigare studier har över 100 genetiska varianter för initiering av prostatacancer identifierats. Varianterna som identifierats i dagsläget har dock inte kunnat särskilja långsamväxande och aggressiva tumörer särskilt väl, delvis på grund heterogena studiepopulationer. Det övergripande syftet med detta projekt är att hitta genetiska och livsstils-relaterade markörer för aggressiv prostatacancer. I projektet kommer vi använda unik data från svenska, brittiska och amerikanska kohorter av män med prostatacancer. Vi kommer med statistiska metoder söka efter genetiska varianter associerade med återkommande prostatacancer uppdelat på typ av behandling. Vi kommer även studera sambandet mellan övervikt och risken för återfall med hjälp av genetisk information. Sammantaget har vi i detta projekt en unik möjlighet att genom internationellt samarbete hitta nya markörer för aggressiv prostatacancer, något som på sikt kan minska både över- och underbehandling och genom tidiga insatser minska dödligheten i prostatacancer.Värduniversitet: Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School 

Roll och reglering av proteasenätverket i tarmens mukushomeostas och dysfunktion

Närmast tjocktarmens slemhinna finns ett gelliknande mukuslager. Tidigare forskning har visat att mukuset är viktigt för att skydda slemhinnan från de triljoner bakterier som bor i vår tarm genom att bilda en barriär emellan dem och slemhinnan. Vid inflammatorisk tarmsjukdom som ulcerös kolit (UK) är mukuslagret defekt vilket gör att bakterier når slemhinnan och kan bidra till sjukdomsförloppet. I dagsläget vet vi inte vilka faktorer som leder till defekt mukusbarriär och kan därför inte motverka detta med behandling. Som ett led i att förstå detta behöver vi även öka kunskapen om hur mukuslagret fungerar vid hälsa. Min egen tidigare forskning indikerar att enzymatiska reaktioner spelar en stor roll för mukuslagrets egenskaper, och jag har även kunnat visa att enzymet CLCA1 spelar en nyckelroll. Dessutom verkar flera andra enzym vara involverade men vi vet inte vilka dessa är eller hur de samverkar sinsemellan. Det finns även indikationer på  att den enzymatiska aktiviteten är förändrad vid UK vilket skulle kunna bidra till de observerade mukusdefekterna. Forskningen som föreslås här syftar till att undersöka hur enzymatisk aktivitet påverkar mukuslagret i tjocktarmen, identifiera vilka enzym som bidrar till denna aktivitet samt undersöka hur enzymatisk aktivitet är förändrad vid UK och vilken effekt det har på mukuslagret. Förhoppningen är att identifiera dysreglerade enzymatiska händelser i mukuset vid UK som kan åtgärdas med utveckling av ny behandling.Värduniversitet: Institute of Biochemistry, Christian-Albrecht University of Kiel 

Inriktning mot transkriptionella regulatorer för att förbättra CAR T-cellers funktion i solida tumörer

De senaste åren har immunterapi av cancer fått stor uppmärksamhet, bland annat genom tilldelandet av Nobelpriset i fysiologi eller medicin för upptäckten av cancerbehandling genom hämning av immunförsvarets bromsmekanismer. Andra typer av immunterapier, så som T-celler modifierade med en chimär antigenreceptor (CAR) har visat sig vara mycket framgångsrika vid behandling av akut lymfatisk leukemi. Trots framgångsrika resultat vid behandling av akut lymfatisk leukemi finns det många aspekter av CAR T-celler som behöver förbättras för att behandlingen ska kunna fungera mot solida tumörformer så som lungcancer. Det har visat sig att mikromiljön som omger solida tumörer effektivt hämmar T-cellers funktion. Jag planerar att studera hur CAR T-celler inhiberas i mikromiljön som omger solida tumörer. Genom att etablera djurmodeller för att studera CAR T-celler i lungcancer planerar jag att definiera de system som är involverade vid inhibering av T-celler. När dessa system är identifierade planerar jag att modifiera T-cellerna, med hjälp av de senaste metoderna inom genteknik, för att generera CAR T-celler som är resistenta mot inhibering och effektivt kan identifiera och döda cancerceller. Sammanfattningsvis kommer forskningen i detta projekt bidra starkt till förståelsen av CAR T-cellers funktion och kommer att bidra till utvecklingen av nästa generations CAR T-celler som är nödvändiga för att behandla patienter med solida tumörer.Värduniversitet: University of California, San Francisco

GRPR antagonister för diagnostisk avbildning och terapi av prostatacancer

Prostatacancer tillhör en av de mest heterogena maligna tumörerna. Noggrann stadieindelning av prostatacancer är av stor vikt för valet av behandling, och detta är något som i nuläget görs på kliniken. Identifiering av patienter med ett begränsat antal metastaser (spridd cancer) kan möjliggöra specifika behandlingsstrategier (individanpassade) med förbättrat resultat. Målet med min forskning är att utveckla radioaktivt märkta biomolekyler för en personanpassad behandling av lokalt spridd prostatacancer, samt möjligheten att selektera patienter för detta ändamål. Vårt individanpassade tillvägagångssätt skulle innefatta användningen av radioaktivt märkta peptider som är riktade mot molekylära mål nära besläktade med prostatacancer,  så som gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) och prostate-specific membrane antigen (PSMA). GRPR är främst uttryckt i de tidiga stadierna av prostatacancer. Uttrycket av PSMA ökar i samband med att sjukdomen framskrider, detta främst i de förändringar som inte längre påvisar androgen känslighet och metastaser. Jag planerar att designa peptider som kan användas (efter påkopplingen av radionuklider) för diagnostisk avbildning eller radioterapi av prostatacancer. Forskningsprojektet har potential att förbättra den situationen och behandlingen för patienter med prostatacancer.Värduniversitet: Uppsala universitet

Beskrivning av amyloid aggregering vid Alzheimers sjukdom med hjälp av kemisk nanoskopi

Alzheimers sjukdom (AD) har kopplats till aggregering och ansamling av amyloid beta (Aβ) peptid i intra- och extracellulära klumpar, så kallade Aβ plack. Morfologin hos Aβ plack skiljer sig mellan icke-genetiska, sporadiska AD (sAD) patienter; genetiska, familjära AD (fAD) patienter, och kognitivt opåverkade amyloid-positiva (CU-AP) individer. Nyligen visades att Aβ plack kan ha olika tredimensionella strukturer inom samma typ morfologiska plack och mellan patienter inom samma AD sub-klassificering. Aβ peptider av olika längd anses vara ansvariga för skillnader i uppbyggnaden av 3D strukturer under aggregering. Huvudsyfte med detta projekt är att med hjälp av stabila isotoper, nya djurmodeller av Alzheimer sjukdom och avancerad avbildningsteknik med masspektroskopi undersöka: VAR, NÄR och HUR de olika Aβ peptiderna aggregerar inom och utanför celler? Vilka andra proteiner, samt lipider bidrar till Aβ aggregering? Hur dessa biokemiska skillnader bidrar till de olika 3D strukturerna hos Aβ aggregat? Hur dessa aggregat påverkar kommunikation mellan nerver och leder till nedbrytning av synapser? För att undersöka synaptisk funktionalitet kommer vi använda oss av elektrofysiologiska mätningar. Vi kommer verifiera våra upptäckter i celler odlade från samma djur. Sammanfattningsvis kommer detta projekt bidra till förståelsen av utveckling av Aβ aggregering och vad som orsakar den, samt vilka mekanismer som är involverade i Aβ-baserad patogenas.Värduniversitet: University College London

Förändringar i lungvävnad – nyckeln till innovativ behandling mot lungfibros

Uppkomsten av ärrvävnad, så kallad fibros, är vanlig vid många lungsjukdomar och är obotlig med dagens läkemedel. Vid idiopatisk lungfibros (IPF) är orsaken till fibrosutvecklingen okänd, medan silikos är en yrkesrelaterad lungsjukdom orsakad av inandning av silikadamm från stenslipning. Båda sjukdomarna leder till andningssvårigheter, snabb försämring med nedsatt lungfunktion och förtidig död. Dr Bourke har upptäckt lovande läkemedel som upphäver fibros i djurmodeller, som nu behöver översättas för människa. Projektet ämnar använda en innovativ metod, som Dr Löfdahl har utvecklat, där man mäter hur komponenter i mänsklig vävnad (matrixproteiner) såsom kollagener omsätts vid IPF och hur dessa bidrar till bildandet av fibros. I projektet kommer lungvävnad fås från IPF- och silikospatienter vid lungtransplantation av kliniska samarbetspartners. Med vår kombinerade expertis ämnar vi avkoda hur rubbningar av specifika matrixproteiner bidrar till ärrvävnad vid sjukdom och hur vi kan påverka dessa genom behandling med de nya läkemedelskandidaterna. Forskningen är viktig eftersom IPF förekommer i hela världen samt att silikos har utvecklats till en alarmerande epidemi i Australien. Genom att identifiera nya antifibrotiska behandlingar avser detta team av prekliniska forskare och kliniker att göra en skillnad i livet för patienter med lungfibros.Värduniversitet: Monash University, Melbourne, Australien

Utveckling av ett nytt målsökande radiofarmaka för behandling av anaplastisk sköldkörtelcancer

Att drabbas av anaplastisk sköldkörtelcancer (ATC) är idag en dödsdom, och det medicinska behovet är enormt. I detta projekt kommer jag att utveckla ett nytt ATC-målsökande radioaktivt läkemedel, och förbereda detta för klinisk användning. För att kunna ta steget mot klinisk användning är det helt avgörande att jag vidgar min forskningsmiljö från min nuvarande prekliniska grupp vid UU till den mer kliniskt inriktade gruppen under Prof. Jan Zedenius på KI. I forskargrupp Nestor, UU, har man upptäckt att CD44v6 är en mycket lovande måltavla för målsökning av ATC, verifierat i både cell-linjer och patientmaterial. I samarbete med SciLifeLab har vi sedan tagit fram en panel av antikroppar som binder specifikt till CD44v6-uttryckande ATC. Genom att fästa en terapeutisk radionuklid till antikroppen så ansamlas sedan radioaktiviteten i tumören, vilket leder till en lokal strålterapi. I försök på tredimensionella ATC tumörsfäroider har vi kunnat visa en mycket stark terapeutisk effekt. Vi har sedan kunnat påvisa att radionuklidmärkt antikropp även hittar och binder till ATC-tumörer i musmodell.Värduniversitet: Karolinska Institutet

Optimering av prostatacancer-diagnostik – utvärdering av Stockholm3 testet i en multietnisk kohort

Prostatacancer är den vanligaste cancerformen och den näst vanligaste orsaken till cancerdöd bland män. De enda säkerställda riskfaktorerna för prostatacancer är ålder, ärftlighet och etnicitet. Studier har visat att män med afro- och latinamerikanskt ursprung har en kraftigt ökad risk att dö i prostatacancer jämfört med vita män av kaukasiskt ursprung. STHLM3-studien har banat vägen för förbättrad specificitet vid tidig upptäckt av prostatacancer med hjälp av det blodbaserade Stockholm3-testet jämfört med dagens PSA test. Stockholm3-testet utvecklades och utvärderades i en kohort av 60 000 vita kaukasiska män. Ingen validering har ännu utförts i en kohort med olika etniciteter. Med tanke på att prostatacancer varierar i stor utsträckning mellan olika etniciteter, både avseende förekomst och dödlighet är det essentiellt att utvärdera och validera ett prostatacancer-test i en multietnisk kohort. Jag har initierat ett samarbete med Mount Sinai Hospital i New York och som Principal Investigator och startat STHLM3 ME-studien med syftet att utvärdera den nuvarande Stockholm3-riskpredikationsmodellen i en multietnisk amerikansk befolkning. Stockholm3-testet har potential att införas som ett screening test för prostatacancer i Stockholms län inom en snar framtid. Med tanke på detta är vår planerade forskning avgörande för att säkerställa att män av alla etniciteter drar lika stor nytta av screening för prostatacancer.Värduniversitet: Icahn School of Medicine Mount Sinai Hospital, New York