Ny förståelse av nervcellsnätverk som reglerar födointag och aptit

Förfäder till den moderna människan levde för 2 miljoner år sedan. För att överleva, behövde människan anpassa sig till förhållanden då mattillgången var liten och vår hjärna utvecklades därför inte för att aktivt förhindra fetma. Om vi sedan snabbspolar fram till nutid så har de funktioner i hjärnan som reglerar aptit och mättnad inte ändrats påtagligt. Samtidigt har vi nu enkel tillgång till mat och rör oss mindre. Som en konsekvens av detta hjälper inte vår hjärna oss att minska kaloriintaget och vi utvecklar därför fetma. Det finns dock mekanismer som kan dämpa aptit och födointag. Dessa inkluderar upplevelser av basala känslor såsom rädsla, ilska, sorg och äckel/avsmak, som alla effektivt kan motverka hunger, exempelvis vid lukt och syn av rutten mat. Dessa känslor regleras av områden i hjärnan som kommunicerar med varandra för att motverka aptit. Hypotesen för detta projekt är att det går att identifiera och modulera hur dessa områden och nervcellsbanor styr aptitkontroll och vi hoppas på så sätt hitta en metod för att kunna reglera både aptit och födointag.

Utveckling och validering av biosensorer för profilering av läkemedelskandidater

G-proteinkopplade receptorer (GPCR) är proteiner som förmedlar signaler från cellytan till intracellulära mediatorer i syfte att reglera fysiologiska funktioner. För närvarande riktar sig ungefär 30 procent av marknadsförda läkemedel mot GPCR varav många av dessa orsakar ogynnsamma bieffekter. Idag vet vi att dessa läkemedel inte endast uppfyller den enkla funktionen att slå på och av just den GPCR de riktar sig mot. Faktum är att GPCR kan samverka med olika signalvägar beroende på vilket protein de binder till och var i cellen de befinner sig. På grund av detta kan ett och samma läkemedel aktivera en signalväg samtidigt som det hämmar en annan i de fall där båda härrör från samma GPCR. Dessutom kan olika förändringar i signalen skapas beroende på var i cellen receptorn är. Konceptet med partisk signalering möjliggör utvecklingen av nya läkemedel med förbättrade terapeutiska profiler och minskade bieffekter orsakade av oönskade signalförändringar. För att möjliggöra bättre studier och analyser på området, fokuserar detta projekt på att utveckla och validera nya biosensorer i syfte att mäta specifika signaler av nya ämnen samt att designa molekyler som kan leda till nya läkemedel med förbättrad effektivitet och patientsäkerhet.

Neurobiologisk karakterisering av ungdomar med anorexia nervosa

Anorexia nervosa är en allvarlig psykisk störning, som kännetecknas av kraftig viktminskning, intensiv rädsla för viktökning och en förvrängd kroppsbild. Anorexia nervosa drabbar vanligtvis unga kvinnor och har störst dödlighet bland alla psykiatriska störningar. Att förstå förändringar i hjärnan under olika sjukdomsstadier är mycket viktigt för utvecklingen av behandlingsalternativ, samt för att förstå vilka som svarar på behandling och varför. Genom att använda hjärnröntgen strävar vi efter att undersöka hur hjärnan hos en tonåring med anorexia nervosa skiljer sig från en frisk tonårings hjärna, före respektive efter kognitiv behandling. Vi strävar efter att utveckla behandlingsverktyg som tidigt kan upptäcka och därmed göra sjukdomen mindre plågsam för unga kvinnor. Vår forskning kan därigenom bidra till att förkorta sjukdomsförloppet, samt till att minska sjukdomens negativa effekter på privatliv och samhälle.

Mekanismer som kontrollerar plackutveckling vid åderförkalkning

Åderförkalkning (ateroskleros) orsakar mer än 90 procent av alla hjärtinfarkter. Vid åderförkalkning avlagras fett i blodkärlsväggarna så att det bildas förträngningar, så kallade plack, vilka kan ge upphov till kronisk inflammation i kärlväggen. Plackens stabilitet och inflammationen i dessa regleras av så kallade mesenkymala celler men vilket ursprung dessa celler har är fortfarande okänt. Syftet med projektet är att klargöra ursprunget för de mesenkymala cellerna med hjälp av genetiska musmodeller och RNA sekvensering samt karakterisera de signalvägar som kontrollerar plackutvecklingen. Sammantaget kommer denna studie att ge betydande nya insikter i processen som uppträder vid ateroskleros och belyser dess potentiella terapeutiska relevans och inverkan i sjukdomsutveckling.

Bearbetning av tumörkomponenter i immunceller

Ett fungerande immunsystem kan normalt detektera och förstöra onormala celler, inklusive cancerceller. Det naturliga immunsvaret mot tumörer kan misslyckas med sin uppgift och cancern kan då växa obehindrat. Tumörceller frigör extracellulära komponenter och vi strävar efter att identifiera hur dessa transporteras och bryts ner av immunceller. Projektet hjälper oss att förstå de proteiner i immunceller som känner igen tumörkomponenter och genererar ett immunsvar mot tumören. Vi kommer att utföra cell- och musbaserade experiment för att undersöka proteinernas roll och för att bekräfta våra fynd i kliniska prov från pankreas- och melanompatienter. Vi kommer också att undersöka om de genetiska förändringarna i dessa proteiner kan förutsäga återfall av cancer. Resultatet av detta projekt kan potentiellt hjälpa kliniker att förutse effektiviteten av immunterapi.

Effekten av angiotensin på hjärtat och utveckling av hjärtsvikt

Hjärtsvikt är en folksjukdom i Västvärlden, inklusive Sverige, och orsakas bland annat av högt blodtryck. Blodtryckssänkning genom hämning av kroppens hormon angiotensin minskar dödligheten i hjärtsvikt. Detta uppnås inte om man sänker blodtrycket genom att bara vidga blodkärlen, vilket betyder att angiotensin utövar en negativ effekt på hjärtat som är oberoende av blodtryckshöjning. Vi har i två olika musmodeller observerat att angiotensin och associerade signalvägar i hjärtmuskelcellen, ökar genuttryck som ökar kontraktilitet, som är ett mått på hjärtats förmåga att utföra sammandragningar av hjärtats muskelfilament.  Detta leder i sin tur till ökat arbete. Således föreligger en god överensstämmelse mellan gener och funktion. Detta är en hittills okänd effekt av ett välkänt hormon. En större insikt kring mekanismerna som leder till denna effekt kommer att möjliggöra utveckling av en mer specifik behandling mot hjärtsvikt, färre biverkningar och ökad förståelse för hur hjärtmuskelcellen ökar sin kontraktila förmåga.

Nya verktyg för att förstå nervcellerna mikroglia

Målet med studien är att utveckla nya AAV-vektorer som kan infektera mikroglia, en typ av hjärnceller. AAV är ett virus som infekterar celler effektivt men som inte ger upphov till några sjukdomar. Dessa egenskaper gör att det är ett populärt verktyg att använda inom genterapi. Mikroglia utgör cirka 10% av cellerna i hjärnan och bidrar till det huvudsakliga immunförsvaret i nervsystemet. Mikroglia har även andra funktioner i hjärnan och är bland annat inblandade i mekanismer där kopplingar mellan nervceller skapas och i underhållsarbetet av dessa kopplingar. Mikroglia spelar också en viktig roll i sjukdomar som exempelvis Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Av dessa anledningar är det värdefullt att utveckla vektorer som exklusivt kan infektera mikroglia. En sådan viral vektor kommer att ge stora möjligheter att karakterisera och manipulera mikroglia, samt att bekämpa sjukdomar i hjärnan.

Bakteriers genanvändning vid lunginflammation

Projektet syftar till att öka kunskapen kring hur bakterier orsakar lunginflammation, en av de vanligaste sjukdomarna som leder till kontakt med akutsjukvården. Hur bakterier ger upphov till  sjukdom har traditionellt studerats i olika typer av laboratoriemodeller, men eftersom alla modeller innehåller förenklingar, har den kliniska relevansen varit osäker. För att kringgå detta försöker vi istället studera vilka gener som bakterier använder med hjälp av prover från patienter med lunginflammation. Dessa prover analyserar vi med RNA-sekvensering för att sedan tolka den stora datamängden med hjälp av maskininlärningsmodeller. Vår förhoppning är att våra resultat mer sanningsenligt ska avspegla det verkliga förloppet som leder till lunginflammation än vad tidigare studier har gjort.

Individualiserad uppföljning hos patienter med spridd bröstcancer

Allt fler drabbas av cancer. I kombination med allt bättre behandlingar ökar antalet människor som lever med en cancersjukdom. Vi behöver därför fokusera på att effektivt utnyttja sjukvårdens resurser. Det övergripande syftet med denna studie är att individanpassa behovet av röntgenkontroller hos patienter med spridd bröstcancer. I stället för att låta alla patienter genomgå röntgenkontroller var tredje till fjärde månad vill vi övervaka sjukdomsspridningen och effekten av behandlingen med ett enkelt blodprov. Så kallade biomarkörer är mätbara indikatorer av ett biologiskt tillstånd, och genom att mäta och analysera dessa kan man fastställa behovet av röntgenkontroller. Det betyder att enbart patienter där markörerna indikerar ett behov behöver genomgå en röntgenkontroll och att man kan undvika onödiga undersökningar. Detta ökar tillgängligheten för patienter med ett större behov. Biomarkörstyrd uppföljning vid spridd bröstcancer kommer sannolikt att vara kostnadseffektivt och ha mindre inverkan på patienternas livskvalitet.

Identifiering av mekanistiska interaktioner som styr kommunikation mellan nervceller

Syftet med detta projekt är att identifiera de mekanistiska interaktioner som styr kommunikationen mellan nervceller, så kallade neurala kretsar, och som ligger bakom ätande, aggression och rädsla. Aktuell forskningen visar att funktionen hos en nervbana som ligger till grund för ett beteende ofta leder till parallella effekter i andra områden av hjärnan. Detta tyder på förekomsten av överlappande neurala mekanismer som förmedlar flera biologiska funktioner. Vi strävar efter att identifiera samspelet mellan dessa neurala kretsar och kommer försöka att isolera de delar av kretsen som är ansvarig för en unik funktion. Det slutliga målet med detta projekt är att identifiera de neurala mekanismer som krävs för utförandet av ett specifikt beteende, samt att utveckla en terapeutisk behandling mot ätstörningar, ångest eller sociala beteendestörningar med minimal eller ingen biverkning.