Förbättrade transplantationsterapier genom ökad förståelse för hematopoetiska stamcellers självförnyelse

Transplantation av hematopoetiska stamceller (HSC) kan bota livshotande blodsjukdomar, till exempel leukemi, tack vare deras unika förmåga att förnyas och bilda specialiserade blodcellstyper. Otillräcklig stamcellsdonation med immunologisk matchning begränsar dock behandling av patienter och odling av mänskliga HSCs skulle därför kunna bidra till förbättrade transplantationsterapier. Vi har nyligen identifierat genen MLLT3 som huvudsakligen uttrycks i HSCs och också är kritisk för deras tillväxt. Dessvärre har det visats sig att HSCs som odlas i kultur inte utrycker MLLT3. Målet för detta projekt är att förstå hur MLLT3 uttrycket regleras samt hitta metoder för att höja uttrycket så att vi kan odla HSCs i kultur. På så sätt hoppas vi öka tillgängligheten av HSCs som kan användas till transplantation.

Orsakerna bakom färre kopplingar mellan nervceller vid schizofreni

Schizofreni är en svår psykossjukdom som innebär att den drabbade får en förändrad verklighetsuppfattning som präglas av vanföreställningar och hallucinationer. Det finns i dagsläget ingen heltäckande förklaring till vad som orsakar sjukdomen och behovet av nya, mer effektiva läkemedel är enormt. Studier av hjärnvävnad från avlidna patienter med schizofreni har visat på färre antal kopplingar mellan hjärnceller och vi kunde nyligen visa att schizofrenipatienter har en ökad nedbrytning av dessa kopplingar. Det övergripande syftet med projektet är att förstå mekanismerna bakom den ökade eliminering av hjärnans kopplingar hos schizofrenipatienter. Resultat från detta projekt har potential att bidra till ökad förståelse kring de underliggande mekanismerna för hur elimination av kommunikationsvägar i hjärnan sker samt identifiera nya läkemedelsbehandlingar som angriper den primära orsaken till schizofreni.

Immunförsvarets roll och funktion i åderförkalkning

I detta projekt undersöker vi immunsvaret hos personer med eller utan hjärt- kärlsjukdom. Preliminära data visar att hos friska personer tystar vissa immunceller ner inflammation, men vid hjärt- kärlsjukdom gör samma celler inflammationen värre. Inflammation i kärlväggen kan leda till att placken, som är uppbyggda av fetter och inflammatoriska celler, spricker. Detta orsakar i sin tur en hjärtinfarkt eller stroke. Mer specifikt kommer vi att studera en särskild immuncell som reagerar på ApoB100, proteinet i det så kallade ”farliga kolesterolet”, LDL. För att studera detta kommer vi använda oss av modern sekvenseringsteknik som numera möjliggör fullständig karakterisering av de celler som är involverade i utvecklingen av åderförkalkning. Denna forskning kommer att bidra till att utveckla strategier för att använda immunsystemet för att bekämpa hjärt- kärlsjukdomar.

Kärlläckage i hälsa och sjukdom

Vid cancer och ögonsjukdomar som diabetes retinopati och åldersförändringar i gula fläcken, förändras blodkärlens utseende och funktion drastiskt i den sjuka vävnaden. Kontakten emellan blodkärlscellerna, så kallade endotelceller, förstörs helt eller delvis. Blodkärlen börjar läcka molekyler och blodceller. Vävnaden blir svullen och effekten av olika behandlingar minskar. Min forskning är inriktad på att undersöka proteiner som reglerar kärlläckage positivt eller negativt, i hälsa och sjukdom. Målet är att förstå hur läckage regleras och om det går att täppa till läckande kärl genom att rikta behandling mot nyckelproteiner, och därigenom öka effektiviteten i behandling av exempelvis cancer.

Microglias roll i utbredning av sjukdomsalstrande proteiner

Alfa-synuclein är det huvudsakliga patologiska proteinet i en serie sjukdomar som kallas synukleinopatier. Till dessa hör exempelvis Parkinsons sjukdom och så kallad Lewy body demens. I dessa sjukdomar kan alfa-synuclein klumpa ihop sig, aggregera, sprida och orsaka cellulär skada på flera olika sätt. Orsaken bakom skillnaden i aggregations- och spridningsmönster mellan sjukdomar är okänd, men det har rapporterats att gliaceller, en grupp av olika celltyper i nervsystemet, kan accelerera spridningen av alfa-synuclein och öka skador i celler. Mikroglia är en typ av gliaceller som bland annat kan avlägsna resterna av döda nervceller och andra gliaceller. De spelar sannolikt också en viktig roll vid inflammatoriska processer i hjärnan. Därför avser vi i detta projekt att undersöka mikroglias roll vid förändringen av alfa-synucleins spridning och celltoxicitet. Genom att analysera morfologi, spridningsprocess och skador på mitokondrier vill vi undersöka skillnaden mellan mikrogliabehandlad alfa-synuclein och alfa-synuclein som kommer från patientvävnad. Med våra resultat hoppas vi kunna förklara den viktiga roll som mikroglia har för att förändra sjukdomsprogress hos synukleinopatier och förstå orsakerna bakom skillnader mellan olika alfa-synucleinrelaterade sjukdomar.

Cellskelettets betydelse i immuncellers funktion och cancer

Aktincytoskelettet är en del av cellens skelett och nödvändigt för cellrörelse, celldelning, cell till cell kommunikation och för att döda patogener och cancerceller. Det övergripande målet med detta projekt är att studera effekten av mutationer i aktincytoskelettet som orsakar immunbrist, en allvarlig sjukdom där immunförsvarets celler inte fungerar korrekt och där patienter har förhöjd risk att utveckla cancer. I detta projekt kommer vi att modifiera immunceller genetiskt för att introducera kända och nya mutationer som påverkar aktincytoskelettet. Sedan kommer vi att utföra experiment för att bedöma deras förmåga att döda cancerceller. Vi kommer även använda cellprover från patienter med immunbrist som orsakas av mutationer i aktincytoskelettet.

Långtidsresultat efter hjärtkirurgi hos barn födda med enkammarhjärta

Hos barn födda med enkammarhjärta är en av hjärtats kammare underutvecklad och barnet kan därmed inte få en normal cirkulation med två kammare. Barn födda med en sådan missbildning behöver i tidigt stadie genomgå upprepade operationer för att upprätta en fungerande enkammarcirkulation. Långtidsresultat efter dessa kirurgiska ingrepp är bristfälligt kartlagda. Projektet syftar till att studera risker och utfall hos samtliga patienter som opererats med enkammarkirurgi i Sverige under en 25-årsperiod. Detta möjliggörs genom att ett heltäckande nationellt register avseende dessa patienter sammanlänkas med ett flertal nationella hälsodataregister. Målsättningen är att resultaten ska kunna användas inför beslut avseende kirurgi och information avseende förväntad långtidsprognos.

Reglering av immunförsvarets NK-celler i äggstockscancer

Ovarialcancer, cancer i äggstockarna, drabbar varje år ca 700 kvinnor i Sverige och är på grund av vaga symptom och därav sen upptäckt den dödligaste formen av gynekologisk cancer. NK-celler (från engelskans Natural Killer) är som namnet antyder immunceller som kan döda skadade celler eller tumör celler. Projektet syftar till att bättre förstå hur NK-celler är reglerade vid ovarialcancer och därmed kunna utveckla och förbättra immunterapeutisk behandling mot sjukdomen. Tidigare forskning har visat att reglering av NK-celler avgör hur effektivt de kan döda cancerceller. För att undersöka NK-cellsreglering i ovarialcancer kommer vi att använda oss av prover från patienter med ovarialcancer för att studera genetiska såväl som funktionella faktorer som reglerar NK-celler. Sedan korrelerar vi dessa data med NK-cellers förmåga att döda cancerceller, samt överlevnad för de patienter som ingår i studien. Förhoppningen är att resultaten kan leda till att utveckla nya terapier och därigenom förbättra överlevnadsdiagnosen för patienter med ovarialcancer.

Studier av spridning av diarrébakterier med fokus på antibiotikaresistens

Projektet ämnar applicera ett helhetsperspektiv (”One Health”) med syftet att studera hur Escherichia coli bakterien ETEC som orsakar diarré sprids, direkt eller indirekt, mellan människa, djur och omgivande miljö. Vi kommer även att undersöka vad som utgör en framgångsrik ETEC-stam för att bättre förstå hur dessa bakterier utvecklas i tid och rum. Den övergripande hypotesen är att ETEC-bakterier kan spridas direkt mellan människa och djur eller indirekt, exempelvis via kontaminerat vatten, vilket möjliggör för bakterierna att utbyta genetiskt material som gör att de bli mer smittsamma och få ökad antibiotikaresistens. Projektet är tvärvetenskapligt och vi kommer att utföra storskaliga analyser på arvsmassan samt genuttrycket för att öka förståelsen för denna komplexa patogen samt dess spridning. Projektet kommer ske i nära samarbeten mellan Sanger Institutet i Cambridge (UK), Göteborgs Universitet och Chalmers samt med forskare i Kenya och Bangladesh.

Nya markörer för tidig diagnos av proteinrelaterade neurodegenerativa sjukdomar

Det övergripande syftet med projektet är att öka kunskapen om de bakomliggande orsakerna till demens. Demens är ett syndrom som påverkar olika intellektuella funktioner och kan orsakas av ansamlingar i hjärnan, bestående av olika proteiner (äggvita), som då skadar hjärncellerna. Bristen på specifika markörer för proteinerna leder ofta till inkorrekta diagnoser och behandlingar. Målsättningen med projektet är att utveckla nya verktyg för att kunna identifiera sjukdomsförloppet tidigare och mer precist hos patienten. I projektet kommer patienter med olika demenssjukdomar samt friska individer att röntgas i en ny kamera där ansamlingar av de olika proteinerna, samt skador i hjärncellerna avbildas. Vår förhoppning är att detta ska leda till en bättre förståelse för hur demens utvecklas och för hur de olika orsakerna bakom demens kan skiljas åt samt öka möjligheterna för att utveckla bättre behandlingar.