Hur upptäcker cellen defekter i mitokondriellt DNA för att förhindra genomisk instabilitet och sjukdom?

Mitokondrier är cellens kraftverk som tillverkar merparten av den energi våra celler behöver. Delar av maskineriet som ansvarar för energiproduktionen kodas av mitokondriernas egen arvsmassa, mitokondriellt DNA (mtDNA). Därför kan problem som mutationer eller minskad mängd av mtDNA leda till energibrist med ovanliga mitokondriesjukdomar som följd. Problem med mtDNA är även associerade med cancer, neurodegenerativa sjukdomar samt normalt åldrande. Våra celler använder en rad intrikata checkpoint-mekanismer för att skydda och övervaka arvsmassan i cellkärnan, men det är inte känt vilka mekanismer som skyddar mtDNA. Jag vill kartlägga det molekylära maskineriet som övervakar mtDNA och kontrollerar dess stabilitet. Detta kommer att bidra till en ökad förståelse av både genetiska mitokondriesjukdomar och cancer så att bättre läkemedel kan utvecklas mot dessa tillstånd.

Samspel mellan tarmflora och tarmceller – kartläggning av en ny typ av receptorer.

Våra tarmar är hem till triljoner bakterier. Hos friska individer skyddar ett slemlager tarmcellerna mot bakterier. Om tarmbakterierna tränger ner till de underliggande cellerna, uppstår kroniska infektioner och i värsta fall cancer. Idag vet vi att bakterier som når tarmceller stöter på långa glykoproteiner som kallas transmembranösa muciner. Deras funktion är inte känd men våra fynd visar att de sitter på tarmcellsytan där de möjligen fungerar som receptorer för tarmfloran. Tack vare SSMF:s stöd kan jag och min forskargrupp nu studera funktionen av dessa proteiner som sticker upp som flaskborstar från små utskott på tarmcellernas yta. Vi ska undersöka hur tarmceller använder transmembranösa muciner för att identifiera tarmbakterier med hjälp av senaste teknologin inom genmodifiering och masspektrometri. Vår forskning bidrar till ökad förståelse för hur tarmceller och tarmfloran samspelar och bidrar till vår hälsa.

Precisionsmedicin vid förmaksflimmer – utvärdering av nya riskmodeller för strokeprevention och explorativa analyser av nya biokemiska markörer

Förmaksflimmer är en vanlig hjärtrytmrubbning som ökar risken för stroke och död. Behandling med blodförtunnande läkemedel minskar dessa risker men medför en ökad blödningsrisk. Den individuella risken för dessa komplikationer är svårbedömd och de riskmodeller som används i rutinsjukvården idag är inte tillräckligt känsliga. Min tidigare forskning har visat att markörer i blodet bidrar med nyckelinformation avseende riskerna för dessa komplikationer. Jag har tre mål med detta projekt. Jag ska undersöka om användandet av nya riskmodeller som kombinerar traditionell klinisk information med nyare biokemiska markörer kan förbättra prognosen hos patienter med förmaksflimmer avseende stroke, blödning och död. Jag kommer också att utvärdera om dessa nya biomarkör-baserade riskmodeller kan tillhandahålla information som möjliggör bättre risk-nytta avvägning av blodförtunnande behandling hos patienter med förmaksflimmer i kliniskt komplicerade situationer som akut hjärninfarkt eller kraftigt nedsatt njurfunktion. Till sist kommer jag att använda nya analysmetoder för att identifiera nya biokemiska markörer för bättre förståelse av sjukdomen, bättre riskskattning, och i förlängningen potentiellt nya behandlingsåtgärder.

Interaktionen mellan stellatceller och cancerceller i hepatocellulär cancer

Varje år drabbas cirka 500.000 människor i världen av hepatocellulär cancer, vilket gör denna form av levercancer till en av de vanligaste cancerformerna. Eftersom diagnosen ofta ställs i ett sent skede är dödligheten hög. Hepatocellulär cancer uppstår så gott som alltid hos patienter med en underliggande kronisk leversjukdom, där kronisk inflammation och fibros utgör en miljö som underlättar tumörutveckling. I det inflammerade och fibrotiska området i levern finns så kallade aktiverade stellatceller. Dessa celler reglerar tumörtillväxt genom att producera kemokiner och substanser som stimulerar tumortillväxt och spridning av tumören (metastasering). I detta projekt försöker vi identifiera faktorer som förhindrar aktiveringen av stellatceller med det slutliga målet att kunna behandla levercirrhos och utvecklingen av hepatocellulär cancer.

Betydelsen av friska celler för tillväxt av dottertumörer

Cancerceller är omgivna av friska celler. I min tidigare forskning har jag undersökt samspelet mellan friska celler och tumörceller i tjocktarmscancer. De överraskande resultaten visade att friska celler kan bromsa tumörtillväxten genom att kommunicera med cancercellerna. De flesta dödsfall i cancer orsakas av dottertumörer, där tumörcellerna växer i en ny omgivning med nya typer av grannceller. I detta projekt vill jag kartlägga hur samspelet mellan cellerna i dottertumörer går till. Jag kommer att analysera tumörer i patienter med spridd cancer i samarbete med IT-specialister och patologer. Med hjälp av moderna cellodlingsmetoder kommer jag sedan undersöka dem signaleringsvägarna som styr kommunikationen mellan de olika celltyperna. Mitt långsiktiga mål är att förbättra behandlingsmöjligheter för patienter med spridd cancer genom att angripa cellkommunikation med nya, målriktade läkemedel.

Andnöd – orsaker, mätning och behandling

Andnöd (dyspné) är ett dominerande symtom vid svår hjärt- och lungsjukdom och orsakar stort kroniskt lidande. Det saknas idag läkemedelsbehandling för att lindra andnöd. Mitt mål är att ta reda på vilka sjukdomar och faktorer som orsakar andnöd i befolkningen. Jag vill också ta fram en standardmetod för att mäta hur svårt symtomet är, samt hitta den första behandlingen för att lindra svår andnöd. Det här projektet genomförs tillsammans med ledande forskare i Sverige och internationellt.

Lokal immunreglering vid diabetes typ 1 genom interaktioner mellan nerver och immunceller

Ungefär 50000 personer i Sverige lever med diabetes typ 1. Sjukdomen orsakas av att de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln förstörs av immunförsvaret. Vad som får immunförsvaret att attackera betacellerna är fortfarande till stor del oklart. Jag har utvecklat en metod för att bokstavligen i närbild och i realtid kunna studera vad som sker kring betacellerna när immunförsvaret aktiverats. Med avancerade mikroskop kan man se dessa skeenden i tredimensionella filmer; hur immunceller interagerar med varandra och med betacellerna. Mitt mål är nu att kartlägga de nya mekanismer för hur immunförsvaret kan styras vid diabetes typ 1 som jag har upptäckt i min forskning. Jag vill veta hur aggressiva immunceller kan vändas till att istället hindra insjuknande samt hur nervsignaler kan utnyttjas för att dämpa immunförsvaret.

SLE och lymfom – studier av uppkomstmekanismer och prognostiska faktorer

Vårt immunförsvar finns för att skydda oss mot infektioner och cancer, men ibland uppstår också sjukdomar i själva immunsystemet. Systemisk lupus erytematosus (SLE) är en av dessa allvarliga sjukdomar där immunförsvaret angriper kroppens egna organ. Vissa SLE-patienter försämras i sin sjukdom trots intensiv behandling. Dessutom löper patienterna en ökad risk att utveckla cancer i immuncellerna, så kallat lymfom. Lymfom är en heterogen grupp cancersjukdomar där femårs-överlevnaden bara är drygt 60%. Vi behöver utveckla bättre diagnostik och säkrare behandlingsmetoder för dessa patienter. Jag hoppas kunna öka förståelsen av hur sjukdomarna uppkommer och bidra till nya behandlingsstrategier genom studier av unika kliniska material. Mina studier syftar också till att utveckla tidiga metoder för att identifiera patienter som är i riskzonen att utveckla livshotande komplikationer.

Mitokondriers roll i sårläkning

Vi vill i detta projekt undersöka mitokondriers roll i sårläkningsprocessen. Mitokondrierna är cellens kraftstationer, vilka konsumerar huvuddelen av kroppens syrgas och därigenom producerar energimolekylen ATP. Vi tror att ineffektiva mitokondrier och syrgasbrist kan bidra till bristande energitillgång i sår och att detta försämrar sårläkningsprocessen. Svårläkta bensår utgör ett stort lidande för äldre patienter och en tung samhällsbörda. Dagens behandlingar är ofta otillräckliga och läkning av bensår är en långsam process som tar månader till år. Det långsiktiga målet med projektet är att slå fast om mitokondrier kan utgöra mål för nya sårläkningsläkemedel.

Förbättrade provrörsbefruktningar: Minskad stress före fostrets implantering förbättrar framgången

Trots stora tekniska framsteg inom in vitro fertilisering (IVF) lyckas sådan behandling endast i omkring 40 % av fallen. Glukokortikoider (GC) används ofta för att förbättra främja implantering och stödja fostrets tillväxt. GC behandling i slutfasen av graviditeten kan dock länkas till oönskade bieffekter hos barnen. Vad gäller hjärnans utveckling har detta kunnat kopplas till ökad risk för ångest, depression och förändrad hjärnfunktion senare i livet. Inverkan på fostret av GC behandling före implantering, som vid IVF, har dock ej studerats. Jag hoppas kunna kartlägga genaktivitet under den tidiga fosterutvecklingen, samt undersöka risken som tidig GC behandling vid IVF kan medföra för fostrets senare utvecklingsprogram. Dessa nya rön skulle kunna påverka stamcellsforskning och klinisk praxis vid IVF.