Döende immunceller skyddar mot bakterieinfektion

När en främmande bakterie infekterar kroppen måste immunförsvaret snabbt reagera och förgöra inkräktaren. Under särskilt svåra infektioner dör många immunceller vilket tidigare troddes vara en del av sjukdomsförloppet men nu har visats vara ett sätt för immunförsvaret att signalera åt andra celler att infektion kräver mer hjälp att bekämpas. Vi ämnar studera hur dessa döende celler skyddar mot Yersinia (bakterien som orsakar pest) och hoppas kunna identifiera viktiga signalmolekyler i detta förlopp. Vi tror att denna kunskap kan bli viktig för att bekämpa antibiotikaresistenta bakterier men även hjälpa oss att bättre förstå hur celler dör vilket är relevant bland annat under cancer där dessa signaler inte längre fungerar som de ska.

Normalisering av blodkärl för effektivare behandling av cancer

För att cancertumörer ska kunna växa krävs nybildning av blodkärl. VEGF är en tillväxtfaktor som är stimulerar blodkärlsbildning genom att binda en receptor på cellytan, VEGFR2. De blodkärl som bildas är morfologiskt defekta vilket gör att tumörceller kan spridas via blodet och bilda dottertumörer i andra organ, så kallade metastaser. De onormala kärlen gör också att läkemedel ej når tumörcellerna och behandling inte fungerar effektivt. I mitt projekt studerar jag de molekylära mekanismerna bakom hur VEGFR2 signalering påverkar blodkärlsbildning. Genom att inhibera specifika VEGFR2-signalvägar tror vi att de defekta blodkärlen kan normaliseras vilket både hämmar spridning av tumören och förbättrar effekten av befintlig cancerbehandling.

Visualisering av småkärlssjukdom – kliniska följder inom stroke, demens samt vanligt åldrande

Sjukdom av mikroskopiska kärl i hjärnan, så kallad cerebral småkärlssjuka, har nyligen kunnat detekteras med högre precision med hjälp av magnetkamera. Småkärlssjukdom tros ligga bakom demenssjukdom och kan även leda till stroke, men de kausala sambanden är ännu outforskade. Vi kommer att undersöka småkärlssjuka patienter med hjälp av magnetkamera och göra associationer med kliniska faktorer hos friska kontroller, patienter med demens samt patienter med stroke, för att reda ut vilken innebörd och betydelse småkärlssjukdom har inom dessa grupper. Våra studier sker både i tvärsnitt och longitudinellt så att vi kan följa sjukdomsutveckling över tid och därmed kartlägga kliniska samband. Våra studier görs på stora patientmaterial, omfattande 3000 patienter, och stora populationer av friska äldre för att möjliggöra analyser av våra frågeställningar.

Fysikaliska och kemiska grunder till benvävnads hållbarhet under åldrande och sjukdom

Detta projekt syftar till att studera benvävnadens struktur och funktion, med fokus på naturliga gränszoner samt omvandlingsprocessen av oorganiserat ben till organiserat ben under benläkning. Osteoblastcellerna hjälper till att bygga upp ny benvävnad. De är omgivna av extracellulär matrix som de själva syntetiserar och utvecklas till osteocyter. Osteocyterna kommunicerar med varandra genom ett särskilt nätverk. Viktiga frågor är: (1) Under benmodellering, finns det en minimal mineraliseringsgrad som krävs för att osteoblaster ska börja producera extracellulär matrix? (2) Kan ämnen transporteras via osteocyternas nätverk och kan sådan intercellulär transport påverkas av åldrande och sjukdom? (3) Påverkas benvävnadens struktur av sjukdom och åldrande och hur stor är skillnaden i tidigt oorganiserat ben? (4) Påskyndar mekanisk stimulering omvandlingen av oordnat ben till organiserat ben? Det föreslagna projektet kommer att ge betydande förståelse av den fysikaliska och kemiska grunden för benstyrka och funktion vid åldrande och sjukdom.

Inflammation styr blodstamceller

Sjukdomar som är kopplade till inflammation, till exempel cancer och neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers eller Parkinsons sjukdom, blir allt vanligare, särskilt bland äldre individer. På senare år har man i experiment kunnat visa att inflammation kan påverka stamceller direkt, bland annat de blodbildande stamcellerna i benmärgen. En teori går ut på att kronisk inflammation påverkar blodstamceller vid åldrande, och kan leda till immundefekter, anemi (blodbrist) och leukemi. I min forskning undersöker jag hur inflammation styr blodstamcellerna, och om det finns en direkt koppling till försämringar i blodsystemet. En större förståelse för en sådan koppling och dess reglering kan bidra till utvecklingen av behandlingsterapier för att motverka dessa tillstånd.

Studier av hereditära ataxier och spastiska parapareser i Sverige

Det övergripande syftet med detta projekt är att ta fram ny kunskap om de vanligaste ärftliga ataxisjukdomarna och ärftliga spastiska parapareserna i Sverige. Särskild tonvikt läggs på spinocerebellär ataxi typ 3/Machado Joseph disease (SCA3/ MJD) och Fragilt X-tremor-ataxisyndrom (FXTAS). Orsaken till båda dessa ataxisjukdomar är patologiska nukleotidexpansioner i arvsanlagen (gener) ATXN3 och FMR1. Storleken på respektive nukleotidexpansion avgör till stor del debutålder men det finns andra ärftliga faktorer som påverkar variabiliteten i debutålder och symtombild. Spastisk parapares typ 4 (SPG4) är den vanligaste formen av ärftlig parapares och uppstår till följd av mutationer i SPAST-genen. Penetransen (dvs genomslaget för sjukdomen om man är anlagsbärare) för SPG4 är nedsatt och symtombilden varierande även inom samma familj. Vår förhoppning är att ta fram data om prevalensen, biomarkörer och ”gene modifiers” för SCA3, FXTAS och SPG4.

Blockering av VEGF-B signalering minskar fettackumelering i lever och stoppar utvecklingen av skrumplever och levercancer

Metabola sjukdomar, såsom fetma och typ 2 diabetes har stor inverkan på folkhälsan. En vanligt förekommande komplikation är fettlever (icke-alkohol-orsakad fettleversjukdom) vilket medför risk för skrumplever och levercancer. I det här projektet härmar vi denna situation i en experimentell musmodell genom att ge djuren kost med högt fettinnehåll under olika tidsperioder. VEGF-B är molekyl som styr fettupptag i olika vävnader. Vi vill se om vi kan minska ansamlingen av fett i levrarna hos dessa möss genom att minska VEGF-B signalerna. Vi kommer sedan att undersöka leverproverna och se om vi har kunnat påverka utvecklingen av leverinflammation, skrumplever och levercancer genom att minska fettupptaget. Förhoppningen är att VEGF-B kan erbjuda framtida möjligheter till botande behandling.

Mekanismer bakom immunförsvarets reglering av antikroppsproducerande celler

Vårt immunsystem har en unik förmåga att kunna skydda oss mot infektioner, till exempel med hjälp av antikroppar, samtidigt som det är tolerant mot vår egen vävnad. Om något går fel i immunsystemet och dess tolerans brister, angrips istället vår egen kropp och autoimmuna sjukdomar kan uppstå. I mitt projekt studerar jag hur antikroppsproducerande celler regleras med hjälp av antikroppar tillsammans med proteiner i det så kallade komplementsystemet för att undvika att autoimmunitet uppstår. Jag kommer också att undersöka hur denna reglering styr normal utveckling av antikroppsproducerande celler. Större förståelse för dessa grundläggande mekanismer kommer att leda till bättre insikt i varför vissa individer utvecklar autoimmunitet. Min förhoppning är att denna ökade kunskap i sin tur kan öppna upp för nya behandlingar av autoimmuna sjukdomar.

Kartläggning av skillnader i blodkärlens innersta

Det aktuella projektet syftar till att öka förståelsen kring endotelceller, det innersta lagret i kroppens blodkärl. Vi vet sedan tidigare att friska endotelceller är en förutsättning för att blodcirkulationen ska fortgå och för att våra organ ska få den näring de behöver. Vår kunskap om hur endotelcellerna regleras i olika blodkärl och organ är fortfarande begränsad. Målet med min forskning är att studera enskilda endotelceller på singelcellnivå från olika blodkärl och från olika organ. Jag kommer att kartlägga molekylära mekanismer som reglerar skillnader mellan endotelceller, vilka proteiner som krävs för normal endotelcellsfunktion samt hur uttrycket av dessa rubbas vid sjukdom. Ökad kunskap om endotelcellers funktion kan förbättra klinisk behandling av flera hjärt- och kärlsjukdomar, som exempelvis blodpropp.

Förprogrammerade terapeutiska celler – framtidens cancerterapi

Målriktad behandling av cancerceller skulle underlätta och effektivisera behandling av cancerpatienter. Det här projektet syftar åt att utveckla en ny typ av målsökande terapi.Genom att utnyttja det konstgjorda proteinet Syn-Notch ska jag försöka utveckla förprogrammerade celler som reagerar på signaler från omgivande celler. Syn-Notchproteinet kan upptäcka specifika proteiner på ytan av celler i sin närhet och därefter aktivera ett genprogram som ger en förprogrammerad respons. Inom projektet kommer jag att skapa Syn-Notchceller som efter aktivering utsöndrar terapeutiska exosomer. Exosomer avges från alla celler och är nanometer-stora membranförsedda blåsor som innehåller proteiner och RNA. Exosomerna kan laddas med specifika terapeutiska molekyler som tas upp av celler. På så sätt kommer Syn-Notchprotein utrustade celler kunna identifiera specifika cellpopulationer och skicka ut exosomer som är laddat med ett protein eller RNA mot sjukdomen som just den cellpopulationen har. Först kommer systemet att utvärderas för att behandla cancer, både i cellkulturer och i djurmodeller. Syn-Notchceller kommer att känna igen specifika molekyler på cancercellernas yta och därefter utsöndra terapeutiska exosomer som tas upp av cancercellerna och utövar sin effekt. Eftersom Syn-Notchproteinet kan identifiera cancercellerna och exosomerna därefter laddas med molekyler som endast påverkar cancerceller kan det döda dem specifikt och lämna de friska cellerna runt omkring opåverkade. På så sätt är systemet mycket precist, men det är också mycket flexibelt. Syn-Notchproteinet kan enkelt ändras för att identifiera andra sjukdomsproteiner och exosomerna kan lika enkelt laddas med terapeutiska molekyler som bekämpar andra sjukdomar.