Läkemedel, arvsanlag och fallskador hos män och kvinnor

Med stöd från SSMF har en av världens idag största databaser för kroppssammansättning byggts upp med möjligheter att identifiera nya riskfaktorer för benskörhet, frakturer samt fetma. Data från detta projekt har visat på att kvinnors lägre bentäthet inte förklarar varför de har mer benbrott än män. Vi fann istället att kvinnorna hade 80% mer fallskador än män, och denna högre andel av fallskador var även en starkt bidragande orsak till den högre andelen av frakturer hos kvinnor. Det är dock okänt varför kvinnor råkar ut för fler fallskador än män. Syftet med detta projekt är att undersöka samspelet mellan arvsanlag (gener), miljö och beteendefaktorer för risken för fallskador och benbrott. Mer specifikt vill jag undersöka om vissa läkemedel, t.ex. antidepressiva, ökar risken för fall och i så fall kan förklara varför kvinnor har fler fallskador än män. Ett andra syfte är att undersöka om vanligt förekommande variationer i specifika gener är relaterat till en ökad risk för fallskador. Slutligen avser jag att undersöka om det finns ett samspel mellan gener och risk för fallskador hos personer som har antidepressiva läkemedel. Givet konsekvenserna av fallskador innefattande smärta, invaliditet ökat beroende och höga kostnader för sjukvården, skulle ökade kunskaper om varför vissa personer kan vara extra sårbara vara av stor vikt och möjliggöra preventiva åtgärder.

Identifiering av nya målproteiner på leukemiska stamceller

Leukemi (blodcancer) är den vanligaste cancerformen hos barn och är generellt associerad med relativt god prognos, men omkring en av fem patienter drabbas av Akut myeloisk leukemi (AML), som är ett allvarligare tillstånd. Källan till sjukdomen är AML-stamceller, som propagerar sjukdomen via kontinuerlig produktion av nya leukemiceller. Målet med mitt forskningsprogram är att studera AML-stamceller för att möjliggöra nya behandlingar. Under min forskning på Harvard, Boston, har vi utvecklat ett screeningtest, som gör det möjligt att identifiera nya måltavlor på AML-stamceller. I det första projektet planerar vi att använda denna screen för att identifiera gener som är viktiga för humana AML-stamceller. I det andra projektet är målet att identifiera antikroppar med terapeutisk potential via immunisering av möss med AML-stamceller.

Oväntad ansamling av transfusionsrelaterade akuta lungskador för mottagare av blod från specifika blodgivare: en jakt på högriskblodgivare

Varje år får nästan 100 000 svenskar en blodtransfusion. Tack vare årtionden av hårt utvecklingsarbete är riskerna förknippade med transfusioner idag mycket små. Samtidigt vet vi att en liten andel av alla som får blod drabbas av en ännu oförklarlig, livshotande lungkomplikation kallad TRALI (transfusion-related acute lung injury). Preliminära data från en Svensk-Dansk studie av just TRALI tyder på att tillståndet orsakas av någon, ännu okänd, faktor hos blodgivarna och att individuella blodgivare kan orsaka TRALI hos många patienter. Jag kommer i detta projekt att utvidga denna preliminära studie med blodprover och mer omfattande kliniska data. Syftet med forskningsprogrammet är att söka identifiera vad det är hos blodgivaren som ligger bakom TRALI och att på sikt utveckla någon metod för att undvika tillståndet.

Betydelsen av autofagocytos för reglering av längsgående bentillväxt

Kortvuxenhet är en vanlig och oönskad konsekvens av många barnsjukdomar, inklusive hormonella avvikelser och barncancer. Hos en stor andel av de barn som drabbas finns det ingen tillgänglig behandling som förbättrar deras slutliga kroppslängd. Den huvudsakliga hormonella regulatorn av längdtillväxt är growth hormone/insulin-like growth factor (GH/IGF1) -systemet. IGF1 förmedlar sin effekt via PI3K/Akt/mTOR-vägen i många vävnader, där mTOR signallering är den huvudsakliga regulatorn av autofagocytos. Autofagocytos är en nedbrytande cellulär process där skadade organ och långlivade proteinkomplex bryts ner. En nyligen genomförd associationsstudie över hela arvsmassan visade att autofagocytos-regleringsvägen har den starkaste kopplingen till benstorlek. Andrei Chagin kommer att  utforska autofagocytosens bidrag till längsgående bentillväxt och hormonell reglering av längdtillväxt. Upptäckten av mekanismer och faktorer som påverkar tillväxten kommer att hjälpa barn med tillväxtavvikelser.

Immunterapi vid kronisk myelomonocytär leukemi

Kronisk myelomonocytär leukemi (KMML) är en svårbehandlad blodcancersjukdom med dålig prognos. I detta projekt utvärderar vi en form av immunterapi, det vill säga en behandling som syftar till att stärka immunsystemets tumördödande förmåga, vid KMML. I experimentella studier har vi funnit att leukemiceller från patienter med KMML avger syreradikaler, reaktiva ämnen med immunhämmande verkan. Genom behandling med histamindihydroklorid hoppas vi minska produktionen av syreradikaler, och därmed lätta på den broms som leukemin tycks ha på immunsystemet. Behandlingen prövas nu för första gången vid KMML där säkerhet, klinisk effekt och effekter på immunsystemet undersöks. Förhoppningen är att projektet ska kunna bidra till ny tumörimmunologisk kunskap och på sikt till ett nytt behandlingsalternativ vid KMML.

Förbättring av dagens cancerterapier för att minska biverkningar hos patienter

Mitt projekt syftar till att förstå de signaler som orsakar att immunceller släpper ut för mycket cytokiner i blodet. Cytokiner är signalmolekyler som frisätts av immuncellerna själva, när de upptäcker och reagerar på cancerceller. Detta kan i vissa fall leda till att immuncellerna blir alltför aktiverade och då kan de börja att attackera även friska celler i kroppen. För att cancerterapin ska förbättras krävs i dagsläget en ökad detaljkunskap om hur immunceller bestämmer när de ska attackera tumörceller och när de producerar cytokiner,. Målsättningen är att specifikt nedreglera de molekyler som är ansvariga för denna överdrivna cytokinproduktion, i syfte att minska cytokinfrisättningen i blodet. Detta kommer att göra befintliga terapier säkrare och därmed göra dem mer tillämpliga på många patienter.

Studier av nya genetiska aktörer i cellens inneboende försvar mot virus och cancer

För att hitta möjligheter att bekämpa cancer är det särskilt viktigt att förstå de underliggande molekylära och cellulära orsakerna. I det avseendet kan vi lära oss mycket av cancer hos barn eftersom orsaken ofta är ärftliga genetiska förändringar. Nyligen hittade vi mutationer i genen SAMD9L som orsak till ett specifikt syndrom som kännetecknas av nedsatt immunsvar, neurologiska problem och predisposition till myelodysplastiskt syndrom, ett tillstånd som involverar felaktig bildning av så kallade myeloida eller blodbildande celler och akut myeloid leukemi, en typ av blodcancer, hos barn. Den biologiska funktionen av SAMD9L är oklar, men tidigare observationer tyder på att den, liksom den närbesläktade genen SAMD9, spelar en viktig roll i det cellulära försvaret mot virus och reglering av stabilitet i arvsmassan. I det här projektet ska jag först undersöka den cellulära rollen av SAMD9 och SAMD9L i stabiliteten av arvsmassan och antiviralt försvar. Vi vill förstå hur deras aktivitet att hämma utveckling av cancer är reglerad. Dessutom kommer jag med hjälp av en djurmodell undersöka hur olika sjukdomsalstrande mutationer leder till cancer. Förhoppningen är att mina resultat kommer att leda till nya behandlingsmöjligheter.

Hur reglerar fria syreradikaler stamcellsförnyelse i tjocktarmen?

Våra tarmar innehåller en stor mängd bakterier som vi lever i symbios med. Trots att dessa bakterier är viktiga för vår hälsa så är de kroppsfrämmande och måste hindras från att ta sig in i blodbanan. För att skydda sig mot tarmbakterierna producerar tarmcellerna fria radikaler i form av väteperoxid via aktivering av så kallade NADPH-oxidaser, och hela tarmepitelet byts ut var fjärde dag. Väteperoxid har på senare tid visats ha en mer komplex roll i reglering av cellulära processer än att enbart vara bakteriedödande och de fungerar även som en signalmolekyl. Väteperoxid kan modifiera aminosyran cystein på regulatoriska proteiner så som tyrosinkinasreceptorn, och reglera dess aktivitet. I min forskning studerar jag hur väteperoxid, som produceras av tarmens stamceller, reglerar signalleringsvägar involverade i cellförnyelse.

Sensoriska celler som förmedlar smärta vid ledgångsreumatism

Reumatoid artrit (RA) eller ledgångsreumatism är en systemisk autoimmun och destruktiv sjukdom som uppträder hos cirka 0,5-1 procent av befolkningen. Patienter lider av kronisk ledsmärta och det finns inga effektiva smärtstillande medel. Eftersom RA är en autoimmun sjukdom kännetecknas patienter av närvaron av autoantikroppar i blod och i ledväska. Exakt hur autoantikropparna är involverade i utvecklingen av ledsmärta är fortfarande okänd. I det här projektet ska jag studera hur autoantikroppar utlöser smärta genom att använda moderna teknologier som singelcellsekvensering och optogenetik. Det övergripande målet med projektet är att förstå vilka sensoriska nervceller som förmedlar ledsmärtan. Denna kunskap kommer att möjliggöra helt nya strategier för att utveckla läkemedel för att lindra smärta i samband med RA.

Utveckling av en ny metod för behandilng och diagnostik av prostatacancer

Syftet med projektet är att utveckla en ny behandling mot spridd prostatacancer, ett tillstånd där det idag saknas effektiv behandling. Vår grupp har utvecklat en antikropp som specifikt binder till prostatacancerceller. Genom att koppla antikroppen till en viss typ av radioaktiv isotop kan man döda cancercellerna och med en annan typ av radioaktiv isotop kan man visualisera och hitta metastaser. Beroende på hur man kopplar den radioaktiva isotopen kan man åstadkomma olika hög grad av ansamling i cancercellerna. Jag kommer testa olika kopplingsmetoder för att optimera metoden och göra tester på möss med prostatacancer. Målet är att hitta en så bra metod som möjligt som effektivt kan behandla prostatacancer med små eller inga biverkningar.