Bröstcancer och sentinel node biopsi: Kliniska och tumörimmunologiska aspekter

Målet med min forskning är dels att utveckla den kirurgiska behandlingen vid bröstcancer och dels att använda immunsystemet för att bättre kunna förutsäga sjukdomsförlopp och behandlingsbehov. Att kirurgiskt avlägsna lymfkörtlar i armhålan (portvaktskörteln), som dränerar lymfa från det drabbade bröstet, är ansedd som en etablerad metod för att fastställa om spridning av cancern har uppkommit, men är förknippad med biverkningar. Jag kommer att mer noggrant undersöka dessa portvaktskörtlar för att undersöka om vi gör för omfattande kirurgi vid minimal tumörspridning till armhålans lymfa. För detta ändamål jämför vi borttagning av flera lymfkörtlar med att inte göra det hos kvinnor med begränsad spridning till armhålan. Skälet till studien är att omfattande kirurgi i armhålan kan leda till bestående problem i armen och att kirurgins betydelse för en bättre prognos och överlevnad är ifrågasatt. Immunsystemet kan ”återspegla” tumörens egenskaper och på så sätt skvallra om dess förmåga att leda till återfall. Vi studerar därför immuncellernas utseende och funktion i tumörens närhet. Målet är att kunna förutsäga sjukdomsförlopp och nytta av medicinska behandlingar, och förhoppningsvis kunna minska både under- och överbehandling.

Människans immunsystem – ett komplext nätverk av specialiserade celler i samverkan.

Immunsystemet utgörs av ett nätverk av specialiserade vita blodkroppar vilka interagerar med varandra. Ur dessa interaktioner uppkommer immunsystemets nödvändiga, men ibland också skadliga processer som till exempel överreaktion och autoimmuna sjukdomar. Eftersom vi i nuläget inte fullt ut förstår immunsystemets komplexitet och dess reglering, kan vi inte heller bestämma immunologisk status hos en patient på ett korrekt sätt, eller förutsäga vilken patient som riskerar att drabbas av en svår infektion, cancer eller autoimmun sjukdom orsakad av immunförsvaret självt. Projektet syftar till att undersöka regulatoriska mekanismer bland vita blodkropparna i både hälsa och sjukdom. En ny metodologi som kallas för masscytometri tillåter nu att kvantifiera vita blodceller och dess funktion i stor skala för att kartlägga det immunologiska nätverket och dess interna regleringsmekanismer. Dessa studier kommer förhoppningsvis bidra till en bättre förståelse av regleringen av det immunologiska nätverket.

Mot en ökad förståelse om åldrande och neurodegenerativa sjukdomar

Det övergripande målet med min forskning är att utveckla nya metoder för att på ett så bra sätt som möjligt kunna studera åldrande och neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers. För att kunna göra det kommer jag att skapa cellbaserade modeller samt studera bakomliggande mekanismer och möjliga nya terapier. Som exempel kommer jag att modifiera arvsanlag (gener) på mänskliga embryonala stamceller så att de blir bärare av mutationer som leder till neurodegenerativa sjukdomar så som Alzheimers. Jag kommer också att utveckla stamceller där man kan styra gener involverade i åldrande, något man tidigare bara har kunnat göra i genmodifierade möss. Med hjälp av en ny metod, som jag varit med om att utveckla, kommer vi sedan att omvandla dessa stamceller till nervceller. Resultaten från dessa studier kommer att bli av stor betydelse för hur vi ser på och behandlar åldrande och neurodegenerativa sjukdomar.

Streptococcus pneumoniae – mekanismer för hur bakterien undviker vårt medfödda immunförsvar

Bland olika infektionssjukdomar är luftvägsinfektioner orsakade av bakterien Streptococcus pneumoniae (pneumokocker) fortfarande den vanligaste orsaken till sjuklighet och dödlighet och orsakar en avsevärd belastning på hälso-och sjukvårdsbudgeten. Trots användningen av antibiotika och tillgången på vaccin förblir dödligheten hög. För att bekämpa spridandet och insjuknandet orsakade av pneumokocker måste vi veta hur pneumokocker kan överleva i människokroppen samt identifiera mekanismerna för hur bakterierna binder till cellerna och hur de kringgår individens försvarssystem, främst komplementsystemet. Målet med mina studier är att förstå de grundläggande molekylära mekanismerna för interaktionen mellan pneumokocker och den drabbade individens immunsystem, samt att utveckla nya behandlingar och diagnostiska analyser. Identifiering av molekyler som hjälper pneumokocker att undvika komplementattack och som hämmar inflammation skulle kunna utgöra ytterligare en källa till specifika och effektiva antiinflammatoriska ämnen.

Tarmbakteriers betydelse för hälsa och sjukdom hos barn

Syftet med projektet är att undersöka om barn med en fattig tarmflora löper en högre risk att bli sjuka, och om risken för detta minskar efter kosttillskott med en probiotisk bakterie. Detta undersöks i två patientgrupper. Den första gruppen består av extremt för tidigt födda barn (barn som fötts mer än 12 veckor för tidigt) som är den mest sårbara patientgruppen inom barnsjukvården. Den andra gruppen består av barn som utvecklar allergisk sjukdom, vilket är den vanligaste kroniska sjukdomen hos barn i Sverige. Barnen i båda patientgrupperna behandlas med bakterien Lactobacillus reuteri, och bakteriesammansättningen i avföringsprover analyseras med nya kraftfulla metoder. Eftersom utmognaden av immunförsvaret är avgörande, görs immunologiska analyser i blodprover. Behandlingen och labanalyserna relateras till förekomst av svåra infektioner, födointolerans, tillväxthämning och allergisk sjukdom.

Kliniska och experimentella studier av det cellulära och molekylära samspelet vid systemisk lupus erytematosus (SLE)

I detta forskningsprojekt studeras utvalda molekyler (t.ex. C-reaktivt protein, pentraxin-3, suPAR och HMGB1) och autoantikroppar med avseende på deras biologiska funktioner och egenskaper som biomarkörer vid inflammatorisk systemsjukdom. Förståelse av immunregleringen vid de reumatiska sjukdomarna ger bättre möjligheter till precis diagnos, optimerad användning av redan befintliga läkemedel samt möjlighet till utveckling av nya läkemedel och behandlingsstrategier. Sjukdomen systemisk lupus erytematosus (SLE) utgör en prototyp för autoimmunitet och inflammatorisk systemsjukdom. Frågeställningarna utgår från klinik då jag i projektet följer en regional grupp av SLE-patienter (Klinisk LUpusRegister I Nordöstra Götaland, KLURING), men frågeställningarna bearbetas till stor del experimentellt. Projektet har således stark translationell karaktär.

Funktionen av det essentiella Pfh1 helikaset som skyddar arvsmassan

Vid varje celldelning kopieras arvsmassan (DNA). DNA-kopiering utförs med hjälp av många enzymer som tillsammans kallas replisom. Under kopieringen möts replisomet av hinder som kan försvåra dess rörelse. Denna effekt är associerad med att kromosomen går itu eller omarrangeras och är därmed en orsak till instabilitet av arvsmassan. Instabilitet i arvsmassan är ett signum för sjukdomar som cancer. Vi har visat att kromosombrott uppstår mer frekvent i avsaknad av motorproteinet Pfh1, främst i regioner där generna är mycket uttryckta eller där DNAt bildat sekundära strukturer. Vi vet dock inte hur Pfh1 underlättar DNA-kopiering vid dessa regioner. Vi vill erhålla detaljerad information om dessa processer, vilket kommer vara viktigt för såväl utveckling av specifika cancerläkemedel och förebyggande av cancer för att förbättra människans hälsa.

Utveckling av nya behandlingsmetoder mot akut myeloisk leukemi

Dagens behandling av blodcancer som akut myeloisk leukemi (AML) baseras på den gammalmodiga hypotesen att cancer är en generell sjukdom som inte skiljer sig avsevärt patienter emellan. Idag vet man att samma cancersjukdom kan orsakas av olika genetiska förändringar och att en framgångsrik terapi är beroende av detta. Ursprunget till cancern är troligen cancerstamceller, deras förmåga att överleva behandling är den primära orsaken till återfall. I det här projektet kommer vi att analysera de cancerspecifika genetiska förändringarna samt testa olika läkemedel på cancerstamceller från patienter med AML. Vår förhoppning är att hitta en mer effektiv cancerbehandling med lindrigare bieffekter och färre avbrutna behandlingar.