Ryggmärgens reglering av smärta och klåda

Känselsignaler, inklusive smärtimpulser, modifieras i ryggmärgen innan de når hjärnan och medvetandet. När denna informationsbehandling är i obalans uppstår tillstånd som kronisk smärta och kronisk klåda. Syftet med mitt projekt är att ta reda på hur informationsbehandlingen i ryggmärgen går till genom att studera de nervceller som deltar i bearbetningen av känselsignaler. Jag kommer att använda mig av möss med specifika genförändringar där jag kan styra aktiviteten i specifika typer av nervceller i ryggmärgen. Då kan jag undersöka vilken roll dessa nervceller har i smärta och klåda, och speciellt i utvecklingen av kronisk smärta och klåda. Förhoppningen är att vi genom bättre förståelse för hur smärta och klåda uppstår, ska kunna utveckla bättre behandlingar.

Immunförsvarets påverkan för lednära benförluster

Cirka 50 procent av patienterna med ledgångsreumatism (reumatoid artrit, RA) lider av benskörhet. Immunförsvar har en samverkan med benförlust, då flera proteiner som driver immunsystemet också stimulerar bennedbrytning. Så kallad lednära benförlust kan upptäckas tidigt vid ledgångsreumatism före övriga symptom visar sig och innan proteiner som driver immunsystemet är närvarande. Mekanismerna bakom lednära benförlust vid ledgångsreumatism är inte kända och därför ska jag studera hur olika proteiner påverkar den lednära benförlusten. Så kallade autoantikroppar, antikroppar mot egna vävnader, finns närvarande tidigt i ledgångsreumatism före kliniska symptom. Jag ska undersöka om dessa autoantikroppar kan ge upphov till lednära benförlust. Genom att lära oss mer om hur immunförsvaret influerar ökar vi förståelsen av ledgångsreumatism och kan hitta individer som kräver behandling i ett tidigare skede, innan benskörheten är etablerad.

Blodstamcellstransplantation som behandling för MS

Blodstamcellstransplantation är en ny och potentiellt botande behandling av multipel skleros (MS). MS är en sjukdom i det centrala nervsystemet, det vill säga hjärnan och ryggmärgen. Immunförsvarets vita blodkroppar kommer in i det centrala nervsystemet och angriper myelinet, som skyddar nervtrådarna. En inflammation uppstår och ofta skadas även själva nervtrådarna. Syftet med behandlingen är att slå ut det felaktigt reglerade immunförsvaret och därefter från grunden bygga upp ett nytt och förhoppningsvis friskt immunförsvar. Jag vill i detta projekt ta reda på om den här typen av behandling kan bota människor från MS. För att besvara denna fråga undersöker vi immunförsvaret hos MS patienter som genomgått denna behandling för att se om det fortfarande känner igen hjärnan som något farligt som måste förstöras. Vi mäter nivåer av inflammationsmarkörer i ryggmärgsvätska och mängden av inflammatoriska celler i hjärnan för att se om inflammationen fortgår efter behandling. Vi följer hjärnans storlek över ett decennium för att avgöra om den skrumpnar som ett tecken på kvarvarande sjukdom. Om man kan visa att MS faktiskt kan botas, kommer det att på ett grundläggande sätt förändra vår syn på alla autoimmuna sjukdomar.

Immunterapi med benmärgsinfiltrerande lymfocyter som behandling mot återfall av hematologiska maligniteter efter allogen stamcellstransplantation

Målet med projektet är att utveckla en ny typ av immunterapi mot återfall i blodcancer efter stamcellstransplantation. Stamcellstransplantation är en behandling där en patients sjuka blodbildning byts ut mot en frisk från en donator. Återfall i cancer utgör den största risken till att stamcellstransplantationen misslyckas, därför är utvecklingen av nya behandlingar mycket viktigt. Vi vill studera återfallsbehandling med benmärgsinfiltrerande lymfocyter, en typ av vita blodkroppar. Benmärgen är central för immunförsvarets funktion, och utgör cancerns lokalisation, vilket gör att tumörspecifika lymfocyter ansamlas här. Vår hypotes är därför att dessa lymfocyter kan utgöra en effektiv återfallsbehandling. Lymfocyterna förhindras normalt sett från att eliminera tumörcellerna av så kallade toleransmekanismer. Dessa mekanismer kan brytas genom aktivering av lymfocyterna. Vi planerar därför att aktivera lymfocyter från benmärgsprover i laboratoriemiljö och sedan ge tillbaka dem till patienten för att bekämpa cancern.

Långtidseffekter av infektioner

Malaria har nyligen visat sig leda till förkortad livslängd hos infekterade fåglar genom accelererad nedbrytning av telomerer, vilka sitter på ändarna av kromosomerna och avgör antal celldelningar. Projektet avser att studera om malaria har liknande långtidseffekter hos människan. Vi kommer att undersöka telomerlängd och andra biologiska markörer för åldrande hos människor med olika malariaexponering; dels hos resenärer som botas från en enda malariainfektion i Sverige och dels hos individer som genomgår upprepade och kroniska infektioner i Tanzania. Malaria är en akut allvarlig sjukdom med hög dödlighet. Syftet med vårt projekt är att klargöra om malaria dessutom kan ha dolda långsiktiga biologiska konsekvenser. Detta skulle ytterligare underlätta utmaningen att utrota malaria. Projektet förväntas även bidra till den allmänna förståelsen av telomerbiologi med infektioner som modell.

Mekanismer bakom reglering av virulensfaktorer i malaria

Syftet med detta projekt är att öka kunskapen rörande reglering av virulensfaktorer, det vill säga egenskaper som orsakar sjukdom, hos malariaparasiten Plasmodium falciparum. P falciparum använder sig av en rad virulensfaktorer för att etablera infektion samt undvika värdens immunförsvar. Parasiten har utvecklat vad som kallas antigenisk variation, vilket betyder att den efter några generationer byter ut det immunstimulerande proteinet som den uttrycker på ytan av infekterade röda blodkroppar för att binda kärlväggen. Därmed undviker den att bli bortrensat av värdens immunsystem. Denna ansamling (som kallas sekvestrering) leder också till det ofta fatala syndromet ”cerebral malaria” som innebär stora neurologiska skador. Både sekvestrering och antigenisk variation kontrolleras av en genfamilj på uppemot 60 gener, var-generna, vilka uteslutande uttrycks en åt gången. Målet med detta projekt är att karaktärisera de molekylära mekanismer som ligger bakom reglering av genuttryck samt kartlägga skiftet i aktivering från en var-gen till nästa. Ökad kunskap kring hur denna kliniskt relevanta genfamilj regleras har på sikt potential att kunna leda till bättre strategier för utveckling av vaccin och läkemedel och därmed effektiviserad behandling av malariasjukdom.

IGF-II I Okulomotoriska neuron: Betydelse för överlevnad och möjlig terapeutisk tillämpning vid ALS och SMA

Amyotrofisk lateral skleros (ALS) och spinal muskelatrofi (SMA) är dödliga sjukdomar som karaktäriseras av en progressiv förlust av motoriska nervceller (motorneuron). Motorneuron styr muskulatur i hela kroppen, så degeneration leder till muskelförtvining och förlamning. En grupp motorneuron, vilka styr ögonrörelser, är av okänd anledning förskonade. Dessa motorneuron innehåller en överlevnadsfaktor som heter insulin-like growth factor 2 (IGF-2). I mitt projekt har vi genom att tillsätta IGF-2 till humana motorneuron, som är framodlade från ALS och SMA patienters hudceller, kunnat rädda cellerna. Vi vill nu eliminera IGF-2 i motståndskraftiga motorneuron och se om de blir känsliga för ALS- och SMA-liknande toxicitet i cellkultur. Vi kommer även att behandla möss som har ALS- och SMA-liknande symptom med IGF-2 för att undersöka om vi kan rädda motorneuron och fördröja sjukdomsförloppet. Dessa resultat kan komma att ligga till grund för behandlingsstudier vid dessa tillstånd.

Mot nya förståelser och nya läkemedel för neurodegenarativa sjukdomar.

På grund av den dramatiska ökningen av den åldrande befolkningen i världen, utgör neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers och Parkinsons sjukdomar en stor utmaning för det moderna samhället. Sjukdomarna orsakas av ackumuleringen av proteinaggregat, som kallas för amyloid, i hjärnan. Den bristande förståelsen för hur amyloid bildas och på vilket sätt de bidrar till sjukdom hindrar utvecklingen av effektiva läkemedel. I läkemedelstillförseln används ofta självorganiserade nanopartiklar, målet med min forskning är att hitta en länk mellan amyloidaggregation och dessa nanopartiklar. Den nya kunskapen kommer sedan vara basen i att utveckla nya terapier som utnyttjar nya kemiska mönster som härmar målsökande RNA med hög aktivitet och minimal toxicitet.

Mekanismer bakom stabiliteten av den mitokondriella arvsmassan

Mitokondrierna är cellernas kraftverk och innehåller sin egen arvsmassa vars integritet är nödvändig för cellens energiproduktion. Förändringar i den mitokondriella arvsmassan orsakar en rad olika genetiska sjukdomar som följd av brist på cellulär energi. Arvsmassan är uppbyggt av fyra olika byggstenar som det finns olika mängder av i cellen. Syftet med mitt projekt är att studera hur en ändrad balans av dessa byggstenar påverkar mitokondriens arvsmassa, samt vilka mekanismer som finns i cellen för att upptäcka och reparera skador som denna obalans möjligen orsakar. Studien kommer att leda till en förbättrad förståelse för hur mitokondriella sjukdomar uppkommer och varför de enbart påverkar vissa vävnader och inte andra.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare

Karaktärisering av BACE1 som målmolekyl för läkemedel mot Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom är idag vår vanligaste demenssjukdom och den orsakas av en fortgående förlust av nervceller i hjärnan. Idag saknas effektiv behandling för Alzheimer, men många läkemedelsbolag har nyligen påbörjat kliniska prövningar med läkemedelskandidater mot proteinet BACE1. Målsättningen med mitt projekt är dels att bättre undersöka om läkemedel riktade mot BACE1 skulle kunna fungera, men också vilka potentiella biverkningar som dessa läkemedel skulle kunna ge. Studier på möss, där dessa läkemedel har använts, har påvisat problem med utveckling av nervceller i hjärnan. Detta innebär en risk för potentiella bieffekter hos patienter som behandlas med motsvarade läkemedel. Bieffekterna beror på att andra viktiga neurologiska processer som styrs av BACE1 kan påverkas. I mitt projekt studerar jag detta genom att undersöka hur andra proteiner, som nyligen visats sig klyvas av BACE1, påverkar nervcellernas utveckling och formering. Min förhoppning är att detta ska leda till svar på frågan om BACE1 är en bra målmolekyl för läkemedelsterapi eller inte.