Sjukdomsutvecklingen av icke alkoholinducerad fettlever – betydelsen av proteinerna PC-TP och Them2

Fetma och fetmarelaterade sjukdomar såsom typ 2-diabetes och icke-alkoholorsakad fettlever är ett ökande problem i världen idag. Överkonsumtion av energi i form av mat och dryck leder till inlagring av fett (lipider) i andra celler än fettceller, vilket med tiden orsakar problem i cellernas normala metabolism och funktion. Detta forskningsprojekt syftar till att studera hur proteinfamiljen thioesteraser som spjälkar en viss typ av lipider bidrar till utvecklingen av insulinresistens i olika vävnader, bland annat i levern. Genetiskt modifierade möss som saknar thioesterasproteinet Them2 kommer användas som modellsystem, i vilket metabola signaleringsvägar och mekanismer kommer att studeras under olika metabola förhållanden. Forskningsprojektet kommer delvis kommer att utföras i Dr David E. Cohens laboratorium på Brigham and Women’s Hospital och Harvard Medical School i USA.

Kartläggning av prostatacancer för identifiering av cancermarkörer och ökad förståelse om sjukdomsmekanismer

I Sverige insjuknar omkring 10 000 män årligen i prostatacancer och cirka 2 500 män avlider till följd av sjukdomen. Vid diagnostillfället är det svårt att avgöra om patienten har en ofarlig tumör eller om den kommer att utvecklas till en livshotande cancer. Forskningsprojektet syftar till att identifiera biomarkörer kopplade till utveckling av prostatacancer, vilket i förlängningen kan leda till förbättrad diagnostik, prognostik och behandling. Inom projektet kommer bakomliggande mekanismer till aggressiv prostatacancer att kartläggas genom analys av vävnads- och blodprover från sjuka och friska personer. Genom att studera förändringar av metaboliter, proteiner och genuttryck skapar vi en biologisk bild av vad som sker i tumörerna under sjukdomsutvecklingen. Denna kartläggning kommer att ge oss ledtrådar till vad som sker när prostatacancer blir aggressiv och farlig för patienten.

Tumörer som förlorat genetisk diversitet används som måltavlor i ny cancerbehandling

Cancersjukdomar orsakas huvudsakligen av mutationer som uppkommit i viktiga gener som styr celldelningen. Sjukdomsprocessen drivs därmed av genetisk instabilitet och kan också påskyndas av att genetiskt material går förlorat. Det kan då uppstå ett läge där tumören är homozygot (en kopia) medan resten av kroppen är heterozygot (två kopior) för en viss genetisk variant. Den individuella genetiska variationen hos människor skulle kunna utnyttjas för att utveckla bättre skräddarsydda cancerbehandlingar. Projektets syfte är att hitta och utvärdera nya molekylära måltavlor baserat på förlust av genetisk variation. Förhoppningen är att uppnå en bättre terapeutiskt effekt. Därför kommer vi att utvärdera cellgifter som fungerar olika på olika genvarianter ska utvärderas och ska dessutom utreda om högre toxicitet fås i cancercellerna jämfört med normala celler.

Tarmflorans roll vid utveckling av graft-versus-host-sjukdom efter benmärgstransplantation

Målet med projektet är att utvärdera en ny behandlingsmetod för att lindra komplikationer hos patienter som genomgår en benmärgstransplantation. Den absoluta majoriteten av dessa patienter får en sådan transplantation som en del i behandling mot aggressiv blodcancer (leukemi). Den transplanterade benmärgen testas och matchas, men innehåller trots detta immunceller som gör att kroppen uppfattar mottagarens vävnader som främmande. Detta kan leda till allvarliga inflammationstillstånd i tarm, skinn och lever och kallas för Graft-versus-host-sjukdom (GvH). Tidigare studier har visat på en koppling mellan bakteriekomposition i tarmen och risk för att utveckla GvH-sjukdom. Huruvida manipulation av tarmfloran kan användas för att hämma utvecklingen av GvH-sjukdom är dock oklart. Med hjälp av kliniskt relevanta modeller kommer jag att testa om tillförsel av fördelaktiga bakteriestammar innan transplantation kan lindra utveckling av GvH-sjukdom.

Undersökning av kommunikation mellan mitokondrier och deras värdceller för att motverka åldrande, samt ålders- och mitokondrierelaterade sjukdomar

Mitokondrier är cellernas huvudsakliga energikälla, och kallas ibland cellernas kraftverk. Dysfunktionella mitokondrier har kopplats till åldrande och en rad sjukdomar och funktionsnedsättningar, inklusive Alzheimers och Parkinsons sjukdomar. Mitokondrierna är de enda organeller som har eget DNA, från vilket vissa RNA-typer och 13 olika proteiner bildas. Detta räcker emellertid inte alls för att mitokondrierna ska fungera; man har uppskattat att cirka 1500 proteiner behövs. Det stora flertalet bildas från vårt ”vanliga” DNA som finns i cellernas kärna. Dessa proteiner transporteras med hjälp av en ”kemisk adresslapp” från cellens cytoplasma till mitokondrierna, för att integreras med de proteiner som bildats lokalt i mitokondrierna. En fungerande elektrontransportkedja kan sedan bildas, och cellandning, så kallad oxidativ fosforylering, äger rum. För att mitokondriernas och cellkärnans aktiviteter ska koordineras behövs antagligen någon slags kommunikation. Dysfunktionella mitokondrier kan även behöva signalera behov av hjälp med reparation eller avlägsnande, samt varna omgivningen för skadliga biprodukter som kan orsaka oxidativ stress. Det främsta målet med min forskning är att förstå sättet på vilket mitokondrier och cellkärnan kommunicerar med varandra. Den kunskapen skulle kunna användas för att designa läkemedel som ingriper i denna kommunikation med syfte att motverka mitokondriell dysfunktion och åldrande. I studien kommer olika transgena musmodeller för mitokondriell dysfunktion och åldrande att användas. I ett translationellt steg avser jag därefter att testa verksamma substanser i cell-linjer från patienter med mitokondriella sjukdomar.

Funktionen av mastceller i kronisk obstruktiv lungsjukdom

Minst en halv miljon svenskar lider av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Sjukdomen karakteriseras av luftvägsinflammation, som i de flesta fall är orsakad av rökning. Det är dock inte klarlagt vilka mekanismer som driver sjukdomsförloppet och det saknas specifikt riktad medicinsk terapi. Mastceller är ackumulerade i lungvävnaden hos KOL-patienter, men det är fortfarande okänt om dessa immunceller bidrar till sjukdomsförloppet. Syftet med forskningsstudien är att öka kunskapen om KOL genom att undersöka den funktionella roll mastceller spelar i sjukdomen. Studierna förbättrar kunskaperna om KOL genom att kombinera karakterisering av mastceller i vävnadsprover med cellodlingsförsök samt nya experimentella modeller. Förhoppningen är dessa studier leder till utveckling av nya behandlingsalternativ som bromsar sjukdomsförloppet.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Förebyggande av sexuella övergrepp mot barn genom förbättrad riskbedömning och behandling av män med tändningsmönster mot barn

Sexuella övergrepp mot barn är till skada för offren, ger upphov till lidande bland anhöriga, men kan också leda till negativa effekter för förövarna med rättslig påföljd och psykosociala konsekvenser. Med det här forskningsprogrammet vill vi förbättra riskvärdering och behandling av män med sexuellt tändningsmönster mot barn så att risken minskar att övergrepp begås. Vi avser att (1) testa ett nytt läkemedel som vi tycker har en lovande profil för akutbehandling, (2) försöka identifiera biologiska markörer för risk att begå sexuella övergrepp mot barn, (3) göra en medicinsk-etisk och juridisk analys av den här typen av forskning och behandling, samt (4) kartlägga folkhälsoekonomiska långtidseffekterna av sexuella övergrepp mot barn i Sverige.

Delar alla psykiatriska problem samma ursprung?

Målet med detta projekt är att undersöka om det finns en gemensam nämnare för olika tillstånd av mental ohälsa och psykiatriska sjukdomstillstånd. Jag kommer undersöka denna möjliga gemensamma nämnares genetiska och miljömässiga ursprung, hur den utvecklas över tid, och vad den leder till. Det svenska tvillingsregistret och över tre miljoner individer ifrån generationsregistret ligger till grund för undersökningarna.. Detta projekt är viktigt för att utöka förståelsen för om gemensamma biologiska processer kan bidra till olika psykiatriska sjukdomstillstånd. Dessutom skulle mer generella behandlingar kunna utvecklas istället för enbart behandlaspecifika diagnoser.

Fria syreadikaler i blodkärlen och utvecklingen av högt blodtryck – specifika studier av enzymet NOX-5

Förekomsten av högt blodtryck ökar stadigt världen över och är den viktigaste bakomliggande orsaken till hjärtinfarkt, stroke och njurskador. Tillgängliga behandlingar för högt blodtryck är endast delvis effektiva i att förebygga dessa följdsjukdomar vilket gör det viktigt att hitta nya måltavlor för behandling. Det har länge varit känt att fria syreradikaler, så kallad oxidativ stress, spelar en avgörande roll för att förändra funktionen hos blodkärlen och är därmed en orsak till högt blodtryck. I blodkärlen finns specifika proteiner, som kallas NADPH-oxidas (NOX), som har till uppgift att producera fria syreradikaler. Detta är en del av blodkärlens normala funktion men vid högt blodtryck sker en onormal aktivering vilket ger förhöjda nivåer av fria syreradikaler. Detta projekt avser att undersöka hur en nyligen upptäckt variant, NOX-5, regleras och hur detta enzym bidrar till förändringar i blodkärlen.

Nya mekanismer för insulinresistens inducerad av immunsupprimerande läkemedel

Patienter som organtransplanteras måste behandlas med immundämpande läkemedel under resten av livet för att inte stöta bort det nya organet. Vid behandling med dagens immundämpande läkemedel har man sett en ökad risk att utveckla diabetes och blodfettsrubbningar. I detta projekt kommer vi att studera de effekter som två vanliga immunhämmande läkemedel, cyklosporin A och takrolimus, utövar på kolhydrat- och fett-omsättningen i fettvävnad. I våra experiment kommer vi att använda mänskliga fettceller från underhudsfett. Vi undersöker effekterna av de immundämpande substanserna på cellernas glukos- och lipidmetabolism och uttryck av viktiga gener som reglerar metabolismen. Resultaten kommer att bidra till en bättre förståelse av de orsakerna till utvecklingen av diabetes och blodfettsrubbningar vid behandling med immunhämmande läkemedel. Därmed skulle utveckling av läkemedel med mindre biverkningar av den typen bli möjlig på sikt.