Mekanismer bakom stabiliteten av den mitokondriella arvsmassan

Mitokondrierna är cellernas kraftverk och innehåller sin egen arvsmassa vars integritet är nödvändig för cellens energiproduktion. Förändringar i den mitokondriella arvsmassan orsakar en rad olika genetiska sjukdomar som följd av brist på cellulär energi. Arvsmassan är uppbyggt av fyra olika byggstenar som det finns olika mängder av i cellen. Syftet med mitt projekt är att studera hur en ändrad balans av dessa byggstenar påverkar mitokondriens arvsmassa, samt vilka mekanismer som finns i cellen för att upptäcka och reparera skador som denna obalans möjligen orsakar. Studien kommer att leda till en förbättrad förståelse för hur mitokondriella sjukdomar uppkommer och varför de enbart påverkar vissa vävnader och inte andra.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare

Karaktärisering av BACE1 som målmolekyl för läkemedel mot Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom är idag vår vanligaste demenssjukdom och den orsakas av en fortgående förlust av nervceller i hjärnan. Idag saknas effektiv behandling för Alzheimer, men många läkemedelsbolag har nyligen påbörjat kliniska prövningar med läkemedelskandidater mot proteinet BACE1. Målsättningen med mitt projekt är dels att bättre undersöka om läkemedel riktade mot BACE1 skulle kunna fungera, men också vilka potentiella biverkningar som dessa läkemedel skulle kunna ge. Studier på möss, där dessa läkemedel har använts, har påvisat problem med utveckling av nervceller i hjärnan. Detta innebär en risk för potentiella bieffekter hos patienter som behandlas med motsvarade läkemedel. Bieffekterna beror på att andra viktiga neurologiska processer som styrs av BACE1 kan påverkas. I mitt projekt studerar jag detta genom att undersöka hur andra proteiner, som nyligen visats sig klyvas av BACE1, påverkar nervcellernas utveckling och formering. Min förhoppning är att detta ska leda till svar på frågan om BACE1 är en bra målmolekyl för läkemedelsterapi eller inte.

Tarmbakterieflorans inverkan på energiförbrännande fettceller och immunförsvaret.

För både fetma och diabetes vet man sedan tidigare att de kan behandlas genom ändringar i tarmbakteriefloran eller genom förminskning av magsäcken. Syftet med projektet är att utröna hur bakteriefloran i tjocktarmen eller hur en förminskad magsäck påverkar närvaron och aktiviteten av energiförbrännande fettceller och immunförsvarsceller i fettvävnaden. Efter dietbetingade ändringar i tarmbakteriefloran eller efter en kirurgisk förminskning av magsäcken kommer biopsier av fett och tarmvävnad insamlas. I vävnadbiopsierna kommer gensekvenser specifika för dessa celler undersökas med olika molekylärbiologiska analysmetoder. Målsättningen med projektet är att förstå hur tarmbakteriefloran eller hur ett kirurgiskt begränsat matintag påverkar aktiviteten av fettförbrännande fettceller. Förhoppningen är att man i framtiden kan finna alternativa metoder för att öka fettförbränningen i behandlingen av fetma och diabetes istället för ett kirurgiskt ingrepp.

Mekanismer för omprogrammering av somatiska kärnor transplanterade i amfibiska oocyter

Nobelpristagaren John Gurdon är känd som en av de viktigaste personerna bakom utvecklingen av somatisk kloning, det vill säga förmågan att skapa genetiskt identiska individer med hjälp av DNA taget från vilken cell som helst i ett vuxet djur. Hur DNA:t i en somatisk cellkärna kan omprogrammeras till att ge upphov till alla de celltyper som utgör en hel individ är fortfarande till stora delar okänt. Det här projektet kommer jag att utföra i Gurdons laboratorium, där jag kommer att försöka ta reda på vilka proteiner som styr denna process. Förståelsen för detta har stor medicinsk betydelse i och med att det ökar förutsättningen att kunna förbättra stamcellsbaserade terapier och kunna förbättra möjligheterna att tillverka organ för transplantation baserat på patientens egen arvsmassa.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare

Utveckling av specifika subtyper av dopaminceller

Hundratals olika typer av nervceller och stödjeceller behövs för ett fungerande nervsystem. En central forskningsfråga har varit att förstå hur denna mångfald etableras under fosterutvecklingen. Dopamin-producerande nervceller (DA-celler) spelar en viktig roll för motoriska funktioner, kognition och för hjärnans belöningssystem. Förlusten av dessa nervceller orskakar även många av de viktiga symptomen vid Parkinsons sjukdom. I detta projekt gör jag en storskalig sekvensering av DA-cellers budbärar-RNA i syfte att öka förståelsen för hur DA-cellerna mognar och diversifieras till olika subtyper. En specifik subtyp av DA-cellerna dör exempelvis i mellanhjärnan vid Parkinsons sjukdom.  Denna celltyp är ett särskilt attraktivt mål för så kallad cellterapi. Av dessa skäl är det nu viktigt att intensifiera forskning kring hur specifika subtyper av DA-celler bildas för att därigenom bättre förstå DA-cellernas funktion och för att kunna utveckla effektiv cellterapi.

Sömnstörning, skiftarbete och kardiovaskulär risk

Skiftarbete har visats öka risken för hjärt-kärlsjukdom. I mitt projekt undersöks om tidiga markörer för hjärt-kärlsjukdom ökar under simulerat skiftarbete och om en högproteindiet kan ge skyddande effekt. Grunddata mäts vid dagskiftsarbete då deltagarnas sömn/vakenhetscykel och födo/fastecykel är synkroniserade med deras underliggande dygnsrytm. Alla deltagare börjar dagskiftsarbetet med lågproteindiet och slumpas därefter till antingen samma lågproteindiet eller en högproteindiet under nattskiftarbete. Detta för att testa om dietförändringen minskar negativa effekter på hjärta och kärl. Resultaten har medicinsk relevans och kan även ge möjlighet att vägleda framtida studier som syftar till att minimera risk för hjärt-kärlsjukdom genom förbättrade arbetsscheman och måltids- och näringsinnehållsoptimering. Projektet ger också möjlighet att identifiera högriskpersoner och ge dem råd.

Karaktärisering av de immunologiska celler som orsakar typ 1-diabetes

Sverige är det land i världen som har näst högst förekomst av typ 1-diabetes, där många av de drabbade är barn och ungdomar. Sjukdomen beror på att immunförsvarets T-celler förstör bukspottkörtelns insulinproducerande celler, vilket leder till att kroppen inte kan tillgodogöra sig blodsocker (glukos). De sjukdomsorsakande T-cellerna är sällsynta i blodet och därför mycket svåra att studera. Målsättningen med mitt projekt är att isolera och karaktärisera de T-celler som attackerar bukspottskörteln. Därför har vi utvecklat ett implantat som placeras under huden för anrikning av T-celler.  Vi kommer att inkorporera proteiner i implantatet för att studera vilka kroppsegna proteiner som attackeras av T-cellerna. Den nyvunna informationen kommer förhoppningsvis att kunna användas för att utveckla nya och innovativa interventionsstudier mot typ 1-diabetes.

Betydelsen av grå och vit substans i Alzheimer´s sjukdom

Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till kognitiv svikt bland äldre. Den är en neurodegenerativ sjukdom som karaktäriseras av förändringar både i hjärnans grå och vita substans. Idag är det möjligt att diagnosticera sjukdomen redan innan de kliniska symptomen har blivit uttalade tack vare avbildning av hjärnan med magnetresonans (MR). Orsaken till att förändringar i den vita substansen uppkommer är inte helt klarlagd. Bland annat tros förändringar i blodkärlen kunna vara en bidragande orsak. Min studie syftar till att utreda sambandet mellan kärlskador och Alzheimers sjukdom och dess olika stadier. Magnetkameratekniken möjliggör visualisering och bedömningen av hjärnvolymförändringar och kärlfunktion i hjärnan, där en systematisk karaktärisering i stora patientmaterial ger möjligheter till att definiera de parametrar som har störst informativt värde. I förlängningen leder det till att en icke-invasiv, billig och lättillgänglig teknik i större utsträckning kan användas för förbättrad diagnostik av ett vanligt sjukdomstillstånd i rutinsjukvården.

Mutationer i Fanconi-associerat protein 2 som orsak till utvecklingen av en familjär tubulopati

Syftet med mitt projekt är att öka kunskapen om funktionen av en specifik del av njurens urinbildande system (proximala njurtubulus), som förlorar sin funktion vid en ärftlig form av njursjukdom; renalt Fanconi syndrom (FS). Renalt FS kännetecknas av funktionsbortfall i njurtubulusceller. I genetiska studier av fyra familjer med nedärvt renalt FS upptäcktes 3 separata mutationer i ett mitokondrie-protein kallat Fanconi-associerat protein (FAP)2, vars funktion är ofullständigt känd. Målet med mitt projekt är att klarlägga hur dessa mutationer leder till utveckling av renalt FS. Ökad kunskap kan också leda till förbättrad förståelse för mekanismer för andra former av njursjukdomar och på sikt nya möjligheter till behandling.

Betydelsen av immunförsvarets budbärarmolekyler vid ofruktsamhet

Ofrivillig barnlöshet har blivit en folkhälsofråga, som berör 10-15% av befolkningen. Det övergripande syftet med mitt projekt är att underlätta diagnostiken och behandlingsutfallet vid provrörsbefruktning. Graviditet är ett utmanande tillstånd för immunförsvaret, eftersom fostret till hälften kommer från pappan och därmed är delvis främmande för mammans immunförsvar. Därför vill jag bestämma sammansättningen av immunförsvarets budbärarmolekyler i sädesplasma och undersöka hur dessa kan påverka immunförsvaret i livmoderslemhinnan. Dessutom kommer jag att undersöka om det finns en koppling mellan mängden budbärarmolekyler i sädesplasma och vikten på moderkakan hos barnet. Min förhoppning är att detta ska leda till en förbättrad förståelse av fruktsamhet, för att kunna förbättra diagnostik och behandling av ofruktsamhet.