Neuronala nätverk som är aktiva i antikroppsinducerad smärta

I det här projektet försöker jag förstå orsaker till ledvärk hos nyinsjuknade med ledgångsreumatism och mekanismer som driver kronisk smärta hos patienter med etablerad sjukdom.  Syftet är att hitta de sjukdomsmekanismer som orsakar smärta hos reumatiker, vilket på längre sikt kan ge nya mål för smärtlindring, inte bara för artrit-inducerad smärta, utan även för smärta i andra autoimmuna sjukdomar. I projektet undersöks betydelsen av autoantikroppar, som är vanliga hos patienter med ledgångsreumatism, även innan sjukdomen har upptäckts. Vi kommer att testa olika autoantikroppar och deras betydelse för uppkomst av smärtbeteende hos möss. Vi kommer också att arbeta med möss som saknar specifika gener för att undersöka deras svar på autoantikroppar för att bättre kunna beskriva de molekylära mekanismerna bakom autoantikropp-inducerad smärta.

Nya molekylära mekanismer och biomarkörer för åderförkalkning: kliniska och experimentella studier

Hjärt och kärlsjukdom med bakomliggande åderförkalkning är bland de vanligaste orsakerna till dödlighet i världen. Ruptur av så kallade aterosklerotiska plack kan leda till hjärtinfarkt och stroke. Min forskning bygger på hypotesen att instabila plack uttrycker en uppsättning av specifika gener och proteiner som kan mätas i vävnad och i blodet. Karolinska Institutet har en världsunik samling (biobank) av 800 prover från patienter som har opererats för halspulsåderförträngning. Dessa vävnader analyseras med moderna molekylära biologiska tekniker för att kartlägga och undersöka biologiska processer såväl som centrala molekyler som orsakar instabilitet i åderförkalkningsplack. En storskalig undersökning av blod från dessa patienter görs för att jämföra protein-mönster hos patienter med instabila respektive stabila plack. Identifieringen av biomarkörer för instabila plack kan öppna för mer individanpassad diagnostik och behandling av patienter med kärlsjukdom.

Samspel mellan matrix-stryvhet, beta1 integrin och hypoxi i reglering av ”niche” för bröstcancerstamceller

Celler i kroppens vävnader är omgivna av ett nätverk av proteiner som bidrar till vävnadens stabilitet och funktion. De fysiska egenskaperna hos detta nätverk påverkar cellernas biologi och beteende. Studier från de senaste åren har visat att den ökade stelheten i detta protein-nätverk, som är ett typiskt drag för tumörer, också bidrar till tumörcellernas förmåga att sprida sig och bilda dottertumörer. De senaste årens cancerforskning har också fäst särskild vikt vid en typ av ”stamceller” för tumörer, som tros ge upphov till de övriga tumörcellerna. Förbättrad förståelse för hur dessa cancerstamceller kontrolleras är därför av stor betydelse. I detta projekt kommer jag att studera betydelsen av styvhet i tumörmikromiljön för cancerstamcellernas beteende. Målsättningen är att identifiera proteiner som genom sin påverkan på vävnadsstyvhet också reglerar cancerstamceller. Ett långsiktigt mål är att finna nya möjligheter för cancerterapi genom att utveckla läkemedel som påverkar vävnadens styvhet och därmed cancerstamcellernas funktion.

Nanopartiklar och hjärtat – visualisering av fettupptag i stressade hjärtan

När hjärtat stressas av hjärtsjukdom eller diabetes så ansamlas fetter i hjärtcellerna. Denna fettansamling är kopplad till sämre hjärtfunktion och ökad risk för hjärtstopp. Det övergripande syftet med mitt projekt är att reda ut de mekanismer som bidrar till hjärtats fettupptag hos både friska och sjuka individer. För att lyckas med detta behövs lämpliga verktyg. Därför kommer jag utveckla en mikroskopisk metod för att visualisera fettupptaget i hjärtat hos levande försöksdjur. Starkt fluorescerande nanopartiklar inkorporeras med fettdroppar varvid upptaget kan studeras på cellulär nivå i realtid under olika betingelser. Ökad kunskap om hjärtats fetthantering är en nödvändighet för att kunna utveckla nya behandlingar, farmakologiska såväl som livsstilsmässiga vid hjärtsjukdomar.

En funktionell studie av molekylära mekanismer centrala för spridning av malaria

Malaria är en parasitsjukdom som sprids mellan människor via bett av infekterade myggor. Varje år dör cirka en miljon barn och gravida kvinnor. Malariaparasiterna mognar i människans benmärg innan de återgår till att cirkulera i blodomloppet där de tas upp av blodsugande myggor. Syftet med mitt projekt är att studera vilka molekylära faktorer som möjliggör att parasiterna kan mogna i benmärgen. Mer specifikt vill jag kartlägga exakt när under parasitens utveckling den tar sig till benmärgen, samt vilken mekanism och vilka parasitproteiner den använder sig av i processen. Genom att öka vår kunskap inom detta ämne hoppas jag kunna minska spridningen av malariaparasiter till myggor och därmed bidra till att sjukdomen utrotas.

Virala zoonoser och risk för skivepitelcancer i matstrupen

Cancer i matstrupen är bland de vanligaste cancerformerna i världen. Patienterna söker oftast vård först när de får svårt att svälja. Då är sjukdomsförloppet redan långt gånget och det är vanligtvis för sent att bota sjukdomen. Våra analyser av enkätdata visar positiva samband mellan en viss typ av djurkontakt och matstrupscancer. Smittöverföring mellan djur och manniska, så kallade zoonoser, är ett väletablerat koncept vid human cancer. Epidemiologiska bevis som stödjer denna hypotes kommer från djurobduktioner, ekologiska studier och yrkesstudier. Nu är syftet att ta steget vidare och gräva djupare i dessa sjukdomar eller smittämnen som sprids mellan djur och människa med hjälp av den modernaste sekvenseringsteknologin. På så sätt hoppas jag att identifiera en subgrupp av virus som härstammar från djur med betydligt högre förekomst av skivepitelscancer i matstrupen.

Gallsyror som signalmolekyler: Betydelse för fett och glukosomsättning

Fetma är ett stort och världsomfattande hälsoproblem. Sjukdomen leder till flera följdsjukdomar som påverkar bland annat hjärtkärlsystemet, njurar, glukos balansen (diabetes), psykisk hälsa och generellt leder den till förkortad livslängd. Sedan länge vet man att gallsyror, som produceras och utsöndras från levern, är viktiga kroppsegna substanser för upptag av fetter och fettlösliga födoämnen samt vitaminer i tarmen. Nya studier visar dock att gallsyror verkar också som hormoner dvs dem har förmågan att stimulera olika signalväger, vilket spelar en viktig  roll i omsättningen av fett och glukos. Målsättningen är att undersöka på vilket sätt interaktionen mellan gallsyror och deras receptorer påverkar glukos och fetma balansen. Vi kommer att undersöka hur gallsyra signaleringen förändrar sammansättningen av icke-kodande ribonukleinsyror (s.k. microRNAs) och DNA methylering och på så sätt framkalla viktiga förändringar av glukos och lipid balansen i kroppen. Undersökningarna ska genomföras i celler och i blod från patienter som drabbas av fetma och diabetes. Sådana nyupptäckta gallsyra beroende epigenetiska regleringsmekanismer skulle kunna användas som markörer för uppföljning och riskbedömning för fetma och diabetes patienter.

Utveckling av neuronala nätverk i mag- och tarmkanalen

Det enteriska nervsystemet (ENS) kontrollerar tarmrörelserna, sekretion och blodflödet i mag- och tarmkanalen. Eftersom ENS är avgörande för en normal mag- och tarmfunktion har många sjukdomstillstånd visat sig bero på fel i detta system. Ett sådant exempel är Hirschsprungs sjukdom. Mitt forskningsprojekt syftar till att ta reda på hur de enteriska nervcelltyperna bildas och organiserar sig till funktionella nätverk under fosterutvecklingen samt att ta reda på vilka proteiner som behövs för att ge identitet till de olika nervcelltyperna. En ökad kunskap om ENS utveckling kan skapa möjligheten att återskapa ett funktionellt enteriskt nervsystem i framtiden. Detta skulle kunna användas som regenerativ terapi för enteriska sjukdomar. Karaktäriseringen av nervcelltyperna kan också bidra till en bättre förståelse för tarmbesvär med en oklar bakgrund såsom Irritable Bowel Syndrome.

Karaktärisering av nya mekanismer som reglerar cellulär lipidinlagring

Ansamling av fett (lipider) i organ så som muskel, lever och bukspottkörtel är kopplat till rubbad vävnadsfunktion, så kallad lipotoxicitet. Signalvägarna som styr fettinlagring utanför fettvävnaden är endast delvis kartlagda.  Det övergripande målet med mitt projekt är att identifiera mekanismer som reglerar cellulär produktion och lagring av fett och hur det leder till lipotoxicitet. Den kliniska betydelsen av dessa faktorer kommer sedan att utvärderas genom att studera fetma och typ 2 diabetes, två folksjukdomar som är starkt associerade till lipotoxicitet i flera olika organ.

Från Provrör till Patient: Deubiquitineringsenzym som terapeutiska mål för neurodegenerativa sjukdomar

Deubiquitineringsenzym (DUB-enzymer) är betydelsefulla i en mängd sjukdomar, inklusive cancer och hjärnans sjukdomar såsom amyotrofisk lateral skleros (ALS), Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdom. Syftet med mitt projekt är att förstå och kartlägga vilken roll DUB-enzymer har i hjärnan och därmed förhoppningsvis kunna utveckla nya läkemedel mot neurodegenerativa sjukdomar. För att uppnå detta kommer jag att karakterisera DUB-enzymer i nervsystemet, identifiera vilka enzymer som är delaktiga i uppkomsten av olika sjukdomar, och fastställa deras funktion i sjukdomsförloppet. Därefter ska jag använda samma screeningsteknologi som används bland annat för läkemedelsutveckling, för att identifiera inhibitorer eller aktivatorer för dessa enzymer. Dessa kommer sedan att valideras med hänsyn till deras terapeutiska potential som läkemedel. Genom att exploatera DUB-enzymernas terapeutiska potential hoppas jag kunna föra mitt projekt hela vägen från provrör till patient.