Oscillationer av nervcellernas elektriska aktivitet vid Parkinsons sjukdom och schizofreni

Hjärnans nervceller skapar elektriska fält som svänger med olika frekvenser beroende på medvetande- och beteendetillstånd. I många av hjärnans sjukdomar är svängningarna förändrade på ett karaktäristiskt sätt, och man har därför börjat misstänka att det finns gemensamma mekanismer bakom dessa tillstånd, trots att symptomen kan vara väldigt olika. Två exempel på sådana tillstånd är Parkinsons sjukdom och schizofreni, som även har gemensamt att hjärnans användning av signalsubstansen dopamin är rubbad. Genom att studera Parkinson och schizofreni i djur försöker jag förstå hur förändringar i dopaminsignalering och genuppsättning kan leda till förändringar i elektriska svängningsmönster och symptom. En ökad insikt om de bakomliggande mekanismerna gör det möjligt att utveckla bättre behandlingsmetoder för dessa ofta mycket svårbehandlade sjukdomarna.

Betydelsen av könshormonrelaterade gener vid autismspektrumstörning.

Autismspektrumstörning är en psykiatrisk sjukdomsgrupp med en betydande ärftlig komponent som medför varierande grad av funktionshandikapp hos de som drabbas vilket har visats i ett flertal studier. Huvudsyftet med detta projekt är att identifiera enskilda arvsanlag som förklarar denna ärftliga riskökning. Risken att utveckla autismspektrumstörning skiljer sig åt mellan könen och könshormoner tros därför vara involverade i sjukdomsorsaken I projektet kommer skillnaderna i proteinmängder i hjärnan med avseende på kön att undersökas i experimentella modeller. Dessutom kommer eventuella effekter av att genetiskt manipulera uttrycket av receptorer för testosteron i hjärnan att undersökas. Variationer i de gener som kodar för proteinerna, och som skiljer sig åt i mängd, kommer sedan att studeras i individer skattade för autismsymptom. Förhoppningen är att projektet kan ge värdefull information som bidrar till förståelsen för de mekanismer som ligger bakom autismspektrumstörning och andra psykiatriska sjukdomar där det finns skillnader mellan könen.

Kortison-inducerad benskörhet hos barn med kronisk sjukdom.

Kortison (glukokortikoider) används för behandling av många olika sjukdomstillstånd. Användning av höga doser kortison under längre perioder har till exempel lett till en betydande minskning i sjuklighet och dödlighet vid vissa kroniska barnsjukdomar. Tyvärr är kortisonbehandling också förknippad med betydande biverkningar. En av dessa biverkningar är benskörhet (osteoporos), vilket kan medföra svåra konsekvenser och stort lidande. Det övergripande syftet med detta projekt är att systematiskt undersöka benhälsan hos barn med kroniska sjukdomar som utsätts för höga kortisondoser. Barn med två olika kroniska sjukdomar, akut lymfatisk leukemi och Duchennes muskeldystrofi kommer att undersökas, där långvarig kortisonbehandling i höga doser ingår som del i behandlingsprotokollen och där svår benskörhet ofta kan ses ett till tre år efter diagnos. Studien kan bidra med ny kunskap som är nödvändig för att finna sätt att förebygga att denna allvarliga biverkning uppkommer.

Individualiserad behandling mot follikulärt lymfom utifrån faktorer i tumörens mikromiljö och immunsystemet.

Follikulärt lymfom är en form av blodcancer. Det är känt att den påverkas av immunologiska faktorer i sin mikromiljö. Standardbehandling innefattar idag alltid den målinriktade antikroppen rituximab, som dock inte fungerar för 30 procent av de patienter som får behandlingen. I detta projekt kommer mikromiljöns och det allmänna immunsystemets betydelse för prognosen att studeras. Målet är hitta faktorer i mikromiljön som påverkar tiden som patienterna mår bra innan behandling behövs. I nationella och internationella projekt kommer biobanksmaterial att utnyttjas tillsammans med prover från mikro- och makromiljön från patienter – före och under behandling – där rituximab kombineras med cellgifter eller med immunologiska läkemedel som interferon och lenalidomid. Syftet är att identifiera de patienter som har nytta av de olika behandlingskombinationerna samt att förstå hur immunsystemet påverkas av dessa läkemedel. Forskningsresultat som i förlängningen kommer att kunna användas i utvecklingen av effektivare och skräddarsydda behandlingar vid blodcancer.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare. 

Upptäckt och farmakologisk behandling av osteolys efter total höftledsplastik med RANKL-hämmare.

Varje år får ungefär två miljoner patienter en konstgjord led inopererad på grund av sjukdom eller skada i höftledens broskvävnad. Upp till 30 procent av dessa riskerar proteslossning på grund av försvagning av benet runt protesen till följd av benresorption, det vill säga nedbrytning av benet. Detta kan leda till en för patienten mycket besvärande, och för samhället kostsam, re-operation som ofta får betydlig sämre resultat än den första operationen. Det finns idag vetenskapliga belägg för att de biologiska mekanismer som ligger bakom benresorption också kan öka risken för hjärtinfarkt. I detta projekt testas en datortomografisk metod för upptäckt av tidig benresorption och en ny metod att med läkemedel bromsa benresorption. Dessutom utreds sambandet mellan benresorption och hjärtinfarkt. Läkemedelsbehandling av benresorption är tidigare helt oprövat hos höftprotespatienter. Ett biologiskt samband mellan proteslossning och hjärtinfarkt och möjlighet till farmakologisk behandling skulle innebära ett paradigmskifte i behandlingen av dessa patienter.

Studier av tidiga immunreaktioner efter vaccinering – Konsekvenser för HIV-1-vaccindesign.

Utveckling av olika vacciner har varit av avgörande betydelse för att minska sjuklighet och död i infektionssjukdomar. För många infektionssjukdomar saknas dock fortfarande effektiva vacciner, inte minst gäller detta HIV som är ett stort globalt hälsoproblem. För att få ytterligare kunskap om hur vaccin fungerar behöver vi få veta mer om vad som händer mellan injektion av ett vaccin i en muskel och utvecklingen av ett specifikt immunsvar i lymfkörtlarna. Detta projekt fokuserar på dendritiska celler, en typ av immuncell som är nödvändiga för att initiera effektiva immunsvar. De dentritiska cellernas förmåga att ta upp och bli aktiverade av potentiella HIV–vaccinkomponenter kommer att studeras samt även hur olika typer av vaccinadjuvants (tillsats som ökar vaccinets effekt) påverkar denna process. Kunskap som kan användas för att optimera utformningen av nya vacciner.

Dopaminstabilisatorers molekylära farmakologi.

Dopaminstabilisatorer är en klass av substanser som i kliniska studier visat lovande effekter vid flera neurologiska och psykiatriska sjukdomstillstånd såsom Parkinsons sjukdom, schizofreni och drogmissbruk. Substanserna har till uppgift att stabilisera nivåerna av tillgängligt dopamin i olika områden i hjärnan. Dopamin är en mycket viktigt signalsubstans i nervsystemet. Detta projekt syftar till att undersöka de molekylära mekanismer bakom dopaminstabilisatorerna och hur dessa verkar. Detta kommer att göras genom undersökning av hur stabilisatorerna interagerar med målproteiner på nervcellernas ytor. En särskild grupp målproteiner är de så kallade dopaminreceptorerna – mottagarmolekyler för signalsubstansen dopamin. Dock tycks inte alla egenskaper hos dopaminstabilisatorerna kunna förklaras av deras inverkan på dopaminreceptorer. Sahlholms forskargrupp har nyligen upptäckt att dopaminstabilisatorerna interagerar i ännu högre utsträckning med en annan slags receptor, kallad sigma-1. Genom att karaktärisera dopaminstabilisatorernas interaktioner med dopamin- och sigma-1-receptorer är målsättningen att få bättre insikter i hur de fungerar. Fördjupad kunskap om dopaminstabilisatorernas effekter kan på sikt möjliggöra utveckling av nya och bättre läkemedel för flera neurologiska och psykiatriska sjukdomstillstånd.

Molekylära mekanismer för träningsmedierade effekter på skelettmuskelvävnad.

Muskelmassan utgör omkring 40 procent av vår kroppsvikt och svarar för större delen av sockerupptaget från blodet. Muskelvävnadens tillstånd har därför stor betydelse för hela kroppens ämnesomsättning och det är väl känt att träning minskar risken för bland annat diabetes typ 2 och åldersrelaterad muskelförlust (sarkopeni). I detta projekt studeras hur träning påverkar muskeln på molekylär nivå. En viktig faktor för muskelns anpassning till träning är proteinet PGC-1a som aktiveras av träning och som förekommer i fyra olika varianter. Hur dessa olika proteinvarianter påverkar muskelns energiförbrukning, styrka och uthållighet kommer att undersökas i detta projekt. Genom att studera detta kan vi få ökad förståelse för träningens gynnsamma effekter på muskelvävnad och hur den kan användas för att förebygga sjukdomar som diabetes typ 2 och sarkopeni.

Evolutionära aspekter på utvecklingen av stamceller för våra känselorgan.

Celler som bildar känselorgan – till exempel luktceller i näsan och hörselceller i örat – uppkommer under fosterutvecklingen i strukturer som kallas plakoder. I detta projekt kommer olika plakodcelltyper att undersökas för att få kunskap om hur de har utvecklats genom evolutionen. Detta kan i sin tur relateras till förändringar i plakodernas arvsmassa (gener). Aktiveringen av ett stort antal gener kommer att analyseras och jämföras mellan plakodceller som har isolerats från olika känselorgan. Genom undersökning av genuttrycket i lägre stående djurarter, som lansettfiskar och ringmaskar, och jämför det med genuttryck från däggdjursceller blir det sedan möjligt att fastställa hur celltyperna uppkommit. Resultaten kommer att ge förståelse för hur cellerna i känselorganen har utvecklats under evolutionen, vilket i sin tur kommer att belysa hur de specificeras under fosterutvecklingen. Förståelse för evolution och specificering av cellerPostdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare. 

Genreglering som styr nervsystemets utveckling.

För att skapa en fungerande organism måste dess celler under fosterutvecklingen dela sig och specialisera sig enligt en bestämd plan. För att detta ska fungera måste specifika grupper av gener (arvsanlag) aktiveras i rätt cell vid rätt tidpunkt. Detta styrs av proteiner som kallas transkriptionsfaktorer. I detta projekt används känselreceptorer hos bananflugan som modell för att studera hur tolv transkriptionsfaktorer samverkar för att styra de tusentals gener som är aktiva när känselreceptorerna utvecklas. Detta kan ge viktiga pusselbitar som hjälper oss att förstå hur genernas aktivitet regleras när en organism utvecklas. Eftersom mycket av mekanismerna som styr detta är likadana hos bananflugan och människan kan våra resultat också användas för att bättre förstå hur människokroppen utvecklas.