Kan ribosomernas flexibilitet stärka musklernas energiomsättning vid åldrandet?

Skelettmuskler är avgörande för vår rörlighet, ämnesomsättning och hälsa, men med åldern försämras deras funktion. En viktig orsak är att musklernas mitokondrier, cellernas “kraftverk,” gradvis förlorar sin effektivitet. I vårt projekt undersöker vi varför detta sker och om vi kan motverka det.


I hjärta och skelettmuskler finns en specifik variant av ribosomproteinet L3, kallat RPL3L. Ribosomen är cellens “proteinfabrik,” och i unga muskler kan den växla mellan RPL3L och en mer allmän variant, RPL3, beroende på musklernas behov. Hos äldre tycks denna flexibilitet minska, och ribosomerna går oftare över till RPL3, vilket kan försämra mitokondriefunktionen och påskynda muskelnedbrytning.


I projektet, som drivs i samarbete med forskare vid University of Kentucky och University of Arkansas, ska vi studera om denna förändring i ribosomsammansättning driver på musklernas åldrande och om vi kan återställa balansen. Vi kommer att testa om aktivering av RPL3L-produktion i åldrande muskler, eller en behandling som efterliknar träning, kan förbättra funktionen.


Genom att förstå hur ribosomer påverkar musklernas åldrande kan vi lägga grunden för nya metoder för att bevara muskelfunktionen hos äldre, förbättra livskvaliteten och minska risken för åldersrelaterade sjukdomar.

Betydelsen av SAMHD1 för tumörhämning och behandlingsresistens vid hudmelanom

Checkpointhämmare har markant förbättrat överlevnaden i metastaserat melanom. Biologin hos undergrupper av melanom som uppvisar sämre behandlingseffekt är inte helt kartlagd. Hypotesen för projektet är att proteinet SAMHD1 kan reglera celldöd och immunsvaret vilket påverkar tumörmikromiljön och därmed behandlingssvaren vid melanom. Normalt SAMHD1-protein har en tumörhämmande funktion genom att aktivera en signaleringsväg (STING). Avsaknad av SAMHD1 kan leda till ett ofördelaktigt immunsvar vid immunbehandlingar. Målet är därför att undersöka betydelsen av SAMHD1 och om immunsvaret kan återställas genom nya behandlingskombinationer vid melanom och därmed förbättra överlevnaden. 
Projektet kommer kartlägga sambandet mellan SAMHD1-och STING-signalering, hur SAMHD1 proteinet påverkar celldöd samt om otillräckligt immunsvar vid behandling med checkpointhämmare kan förbättras genom nya läkemedelskombinationer som påverkar denna signalering i melanom. För att analysera effekten av proteinet SAMHD1 i melanom kommer cellinjer, immunceller och tumörprover från patienter samt musmodeller användas. Olika tekniker kommer appliceras för immun-, protein- RNA-analyser och läkemedelscreening. 


Vi vill fördjupa befintlig kunskap om immuntumörmiljön som på sikt kan vara av klinisk betydelse. Vi hoppas att bidra till mer kunskap om tumörbiologin vid melanom, att utveckla en klinisk prövning baserad på vår translationella forskning som kommer patienterna direkt till nytta och ökar överlevnaden.

Kartläggning av regulatoriska T-cellers immunrespons och minnesfunktion mot luftvägsvirus i mänskliga vävnader

Immunförsvaret har flera viktiga uppgifter, bland annat att reparera skadad vävnad och förhindra okontrollerade reaktioner som kan vara skadliga för kroppen. En särskild typ av immunceller, kallade regulatoriska T-celler (Treg-celler), spelar en central roll i dessa processer. Treg-celler hjälper till att hålla immunförsvaret i balans och stödjer vävnadsreparation, särskilt i luftvägarna där sjukdomar som COVID-19 kan orsaka betydande skador. Trots deras viktiga funktion vet vi fortfarande relativt lite om hur Treg-celler bidrar till ett långsiktigt skydd mot virusinfektioner i människokroppen.

Detta projekt, som är ett samarbete mellan Columbia University i New York och Karolinska Institutet i Stockholm, syftar till att kartlägga hur Treg-celler bidrar till immunförsvarets skydd mot virusinfektioner. Genom att studera Treg-celler i vävnader från mänskliga organdonatorer undersöker vi hur dessa celler reagerar på virus på genetisk och funktionell nivå. Med hjälp av avancerad teknik kommer vi även att spåra Treg-populationer i lymfoida vävnader för att förstå hur de utvecklar ett antiviralt immunminne och stödjer det adaptiva immunförsvaret.

Forskningen kan ge oss värdefulla insikter i hur Treg-celler skyddar mot virusinfektioner och leda till nya innovativa behandlingar som stärker vävnadernas motståndskraft mot luftvägsinfektioner.

Genterapi vid medfödd immunbrist

Medfödda immunologiska sjukdomar orsakas av avvikelser i gener nödvändiga för ett normalt fungerade immunförsvar. Alla delar av immunsystemet kan påverkas och ge olika sjukdomsbilder så som en sårbarhet för infektioner, autoimmunitet, inflammation eller cancer. Flera patienter använder profylaktiska antibiotika och andra får behandling med målinriktade läkemedel som initialt har utvecklats för andra sjukdomar. Några patienter kan botas med stamcellstransplantation, särskilt om de upptäcks tidigt i livet.

En ny potentiell behandlingsmetod för patienter med medfödda immunologiska sjukdomar är genterapi, vilket forskningsprojektet syftar till att studera. Projektet är ett samarbete med en forskningsgrupp i Oslo som utvecklar en plattform för framtida genterapi hos patienter med medfödda immunologiska sjukdomar. Forskningsgruppen använder sig av gensaxen CRISPR-Cas9, där sjukdomsorsakande gener korrigeras med hög precision för den enskilda patientens immunologiska celler.

Forskningsprojektet syftar till att korrigera genetiska avvikelser i inducerade stamceller och T celler från patienter med medfödda immunologiska sjukdomar, och att därefter utvärdera cellernas funktion, karakterisera dem och utvärdera säkerheten. Projektet är ett viktigt steg i utvecklandet av genterapi för patienter med medfödda immunologiska genetiska sjukdomar.

Kardiovaskulär läkemedelssäkerhet under graviditet (DRUG-SAFE): Nya metoder inom beräkningsstatistik, kausal inferens och genetik för upptäckt och validering av risker för barnet

I Sverige använder 58 procent av gravida kvinnor receptbelagda läkemedel, och så mycket som en tredjedel använder läkemedel som kan vara potentiellt skadliga för barnet. Idag används många läkemedel under graviditet utan att vi känner till deras säkerhet, eftersom gravida ofta exkluderas från läkemedelsforskning, vilket utsätter både gravida kvinnor och deras ofödda barn för okända risker. Det skulle bland annat kunna leda till ökad risk för missbildningar, speciellt under de tidiga veckor när fostret utvecklas som mest.

Särskilt oroväckande är de läkemedel som används av gravida för behandling av hjärt- och kärlsjukdomar, där användningen på senare tid har ökat markant. Målet med projektet ’DRUG-SAFE’ är att bidra med viktig information för att vägleda läkare och gravida kvinnor vid val av behandlingsalternativ. Detta för att minska risken för att barnet föds med missbildningar men samtidigt för att bibehålla viktiga läkemedel för modern. Projektet kommer att kombinera stora befolkningsdata, genetisk information och komplexa analyser för att kartlägga säkerheten hos specifika läkemedel som statiner, blodtryckssänkande läkemedel och metformin.

Med hjälp av svenska registerdata och globala databaser med >400 000 genotypade mor-barn-par, strävar projektet långsiktigt för att skapa ett automatiserat system för analys av läkemedelssäkerhet under graviditet. Utvecklingen av innovativa metoder förväntas även att kunna användas för många olika typer av läkemedel i framtiden.

Behandling med antipsykotiska läkemedel hos barn i klinisk praxis – säkerhetsstudier och metodutveckling

Användning av antipsykotiska läkemedel är vanlig hos barn och unga, i Sverige och i andra delar av världen. De används i behandlingen av många olika psykiatriska tillstånd, till exempel ADHD, autism, depression och ångest, ofta tillsammans med annan behandling. Men studier har visat att antipsykotiska läkemedel ökar risken för biverkningar, som viktökning och andra negativa effekter på ämnesomsättningen. Huruvida användning av läkemedlen hos barn också ökar risken för allvarliga hälsoutfall på lång sikt behöver studeras mer.

Syftet med projektet är att med hjälp av data från alla barn som använt antipsykotiska läkemedel i Sverige under de senaste 17 åren undersöka de långsiktiga riskerna för allvarliga utfall, som övervikt, typ 2-diabetes, hjärt- och kärlsjukdomar, och död. Vi kommer att både utreda dessa specifika negativa effekter och undersöka om det finns signaler för nya biverkningar som inte dokumenterats tidigare med hjälp av datautvinningsmetoder. I projektet kommer vi även att vidareutveckla och utvärdera metoder för analys av kausala samband i biverkningsstudier; till stöd för projektet och framtida forskning.

Projektet kommer bidra med viktig information om risker för långsiktiga och allvarliga biverkningar som kan vara till nytta för läkare och patienter. Att antipsykotiska läkemedel är vanliga, att det i många fall finns behandlingsalternativ, och att det finns starka misstankar om dessa risker understryker projektets relevans.

Molekylär kartläggning och design av framtidens IgA-antikroppar för en bred immunitet i luftvägarna

IgA-antikroppar i luftvägarnas slemhinnor spelar en avgörande roll i vårt skydd mot luftvägsinfektioner. Passiv immunisering genom att tillföra IgA-antikroppar i en nässpray direkt på luftvägarnas slemhinna är en lockande strategi med snabb lokal effekt, få biverkningar och enkel tillverkning och administrering. Men forskningen kring antikroppsimmunitet har främst fokuserat på IgG i blodet, vilket lämnar en betydande kunskapslucka kring vilka egenskaper hos IgA-antikroppen som är mest avgörande för skydd mot infektion. Under de kommande fem åren siktar vi på att kartlägga IgA-antikroppens struktur och funktion på molekylärnivå. Genom att dra nytta av vår unika biobank med humana nässekretprov och en ny och känslig masspektrometrisk metod som undersöker IgA-antikroppens kolhydratstrukturer – ett hittills helt outforskat fält – kommer vi att kartlägga sambandet mellan IgA-antikroppens struktur på slemhinnan och skydd mot infektion. De mest lovande IgA-antikropparna kommer att valideras in vitro och i djurmodeller. Slutligen kommer vi att skapa genetiskt modifierade IgA-antikroppar som när de tillförs slemhinnan har potential att effektivt blockera infektioner med luftvägsvirus. Risken för nya pandemier understryker vikten av utvecklingen av nya strategier som kan stoppa smitta och virusspridning. En antikroppsberedning som ger en god och snabb skyddseffekt efter att ha sprayats på näsans slemhinna har förutsättningar att nå hög användning med bred immunitet på global nivå.

Foto: Ludvig Kostyal

Immunsvar associerade med skydd eller sjukdom vid tuberkulos

Tuberkulos är en av de infektionssjukdomar som dödar flest människor årligen. Världshälsoorganisationen (WHO) uppskattar att cirka var fjärde individ är infekterad. De flesta kontrollerar infektionen, men lever samtidigt med risken att utveckla aktiv sjukdom. Vi vet i nuläget inte varför vissa personer kontrollerar bakterien, medan andra utvecklar sjukdom. Vi kan heller inte identifiera de som blivit helt friska från infektion eller de är på väg att utveckla sjukdom. Vi har som målsättning att förbättra vår förståelse om varför vissa kontrollerar infektionen medan andra inte gör det. Vi vill sedan använda denna information för att utveckla diagnostik som kan upptäcka sjukdomsutveckling hos infekterade individer innan de blir smittsamma och på så sätt hindra sjukdomsspridning. Vi har samlat provmaterial från individer i olika stadier av infektion. Genom att jämföra olika delar av immunsvaret hos dessa individer samt studera vilka som utvecklar aktiv sjukdom så kan vi bättre förstå vad som är ett bra, respektive dåligt immunsvar och hur vi kan mäta det innan sjukdomen bryter ut. Tuberkulosbakterien har en snabb utveckling av resistens mot existerande antibiotika. Det nuvarande vaccinet kan också bara delvis skydda främst barn mot vissa typer av sjukdomen. För att utveckla nya behandlingsmetoder samt minska spridning och uppkomst av tuberkulos behövs därför bättre förståelse för sjukdomens olika stadier och bättre diagnostik.

Foto: Carolina Sousa Silva

Proteomiska sårbarheter i akut leukemi

Akut leukemi är en cancer i blodet som drabbar alla åldrar, även spädbarn. Forskning visar återkommande att akut leukemi hos yngre patienter och äldre patienter är helt olika sjukdomar med distinkta molekylära processer. Det finns ett stort behov av utvecklandet av nya skräddarsydda behandlingar som riktar in sig på sjukdomens biologi och dess molekylära mekanismer, men hittills vet man dock alltför lite om de molekylära detaljerna som särskiljer leukemi hos barn och vuxna. Ett lovande tillvägagångssätt är att rikta in behandlingen på de interaktioner som sker mellan cancercellerna och deras lokala mikromiljö, men vi behöver veta mer om vilka dessa interaktioner är och vilka som är lämpliga att rikta behandling mot. I synnerhet är det viktigt att vi studerar proteinerna som är den typen av molekyler som påverkar hur sjukdomen beter sig. Projektet syftar till att identifiera nya måltavlor för skräddarsydd behandling av akut leukemi hos barn och vuxna. Med hjälp av avancerad teknik kommer vi att analysera samspelet mellan leukemicellernas proteom – som är den samlade bilden av alla proteiner inom en cell – och proteinerna i cellernas omgivning. De proteiner och protein-samspel vi identifierar kommer utgöra lovande nya angreppspunkter som är anpassade för att bekämpa denna cancertyp specifikt hos barn och vuxna. Vi planerar att ta våra resultat vidare vid projektets slut med förhoppningen att utveckla skräddarsydda behandlingsmetoder som är mer effektiva och skonsamma.

Vaccination av gravida – studier om vaccinationsupptag, säkerhet och effektivitet hos mor och barn

Under de senaste 15 åren har vaccination under graviditet föreslagits som en idealisk strategi för att skydda gravida, foster och spädbarn mot allvarliga infektioner. Vi planerar att studera vaccination av gravida med syftet att skydda deras barn mot kikhosta och respiratoriskt syncytialvirus (RSV). Vi kommer undersöka faktorer kopplade till vaccinationsupptag, vaccinernas säkerhet och hur effektiva de är på att förhindra dessa infektioner.

Varje år behöver >10 000 spädbarn i Sverige söka sjukhusvård på grund av svår luftvägsinfektion orsakad av RSV, vilket leder till en enorm stress för familjerna, men också för sjukvården som helhet. Även om kikhosta är ovanligt, är det en potentiellt livsfarlig infektion hos barn och 2014 dog flera barn i Sverige på grund av kikhosta. Förekomsten av infektionen varierar och var under COVID-19-pandemiåren låg. Låga nivåer av kikhosta följs dock ofta av snabba ökningar på grund av lägre immunitet i samhället och vi ser nu en ökad förekomst. Under hösten 2023 behövde flera barn söka sjukhusvård i Sverige på grund av kikhosta.

I Sverige har vi en unik möjlighet att använda familjelänkade registerdata för epidemiologiska undersökningar av faktorer kopplade till vaccinationsupptag, vacciners säkerhet och effektivitet. Svaren på våra forskningsfrågor är relevanta både nationellt och internationellt och kan bidra till att upprätthålla allmänhetens förtroende för vaccinrekommendationerna, samt minska sjukdomsbörda och dödlighet i samhället.