Kartläggning av ärftliga, tarmbakteriedrivna epigenetiska förändringar och deras roll i utveckling av metabola sjukdomar

I våra tarmar finns biljoner bakterier som har en avgörande betydelse för vår hälsa. Förändringar i tarmens bakterier, i den så kallade tarmmikrobiotan, är knutet till metabola sjukdomar som typ 2-diabetes och fetma. Vi har tidigare visat att molekyler producerade av tarmmikrobiotan reglerar epigenetiken, det vill säga att de reglerar hur DNA läses av och uttrycks. Flera separata studier har visat att olika miljöfaktorer tidigt i livet påverkar tarmmikrobiotans sammansättning, epigenomet, och benägenheten att utveckla metabola sjukdomar. Inga studier har dock kopplat samman dessa tre fenomen, det vill säga (1) om moderns bakterieuppsättning påverkar avkommans epigenom, (2) om efterföljande generationer nedärver epigenetiska förändringar som orsakas av tarmbakterier och (3) vilken roll dessa ärftliga förändringar har för utveckling av metabol sjukdom. Mitt övergripande mål är att i en musmodell av flera generationer fastställa vilken roll moderns bakterier spelar för ärftliga epigenetiska förändringar och om de bidrar till en ökad benägenhet att utveckla sjukdom. Eftersom metabola sjukdomar står för en omfattande del av den globala dödligheten och är en tung ekonomisk belastning för samhället, finns det ett stort behov av att öka kunskapen om hur miljöfaktorer tidigt i livet påverkar benägenheten att utveckla metabol sjukdom. Resultaten från denna studie kommer att kunna utnyttjas för utveckling av nya bakterie- och epigenombaserade terapeutiska läkemedel.

Strålbehandling av huvud- och halscancer:  Svikt med nuvarande behandlingsstrategier & FLASH för framtiden

Huvud- och halscancer är den sjätte vanligaste cancerformen i Sverige. Antalet fall ökar och insjuknandeåldern sjunker. Majoriteten av patienterna strålbehandlas. Detta projekt syftar till att (1) öka chansen till bot för högrisk-patienter, (2) minska risken för oönskade biverkningar för patienter med god prognos, samt (3) undersöka hur effektiv en ny strålmetod är att bota cancertumörer.

(1) Vi vill identifiera vilka patienter som har förhöjd risk att utveckla fjärrmetastaser samt risk för att huvudtumören inte svarar på behandling. Hypoteserna är att spridningsmönstret till halslymfkörtlar identifierar patienter som senare utvecklar fjärrmetastaser, samt att huvudtumörens volym avgör chansen för bot. Vidare undersöks effekten av att ge strålbehandling 6 i stället för 5 gånger i veckan. I Sverige har sjukhus haft olika behandlingstradition och ungefär hälften har behandlats med respektive schema. Utfallet för >5000 patienter kommer studeras.

(2) Trots att modern strålbehandling kan precisionsstyras är det oundvikligt att frisk vävnad tar skada. Genom analys av patientrapporterade biverkningar över tid, kommer vi att identifiera vilka friska vävnader som ger mest påverkan på livskvalitet

(3) FLASH är en lovande ny metod där strålbehandling ges på bråkdelen av en sekund. Tidigare studier har visat att frisk vävnad då inte tar lika mycket skada. Vi vill nu säkerställa att det inte sker på bekostnad av tumöreffekten, dvs att FLASH dödar tumörceller effektivt.

Upptäcka och fokusera på nya punkter för cellväggens sårbarhet hos bakterier

Antibiotikaresistenta bakterier håller på att bli ett stort problem, vilket gör dagens antibiotika mindre effektiva. För att tackla detta problem behöver vi en bättre förståelse för hur den skyddande väggen av peptidoglykan hos dessa bakterier fungerar. Vårt labb vid MIMS/Umeå universitet har hittat nya sätt att studera denna vägg och avslöjat ett mer komplext system än förväntat.

Våra upptäckter avslöjade många nya element som är involverade i att upprätthålla denna vägg och som skulle kunna vara potentiella mål för nya antibiotika. Vi identifierade bland annat en transportör och en ny typ av protein som skulle kunna vara en nyckel i denna process. Detta resultat är mycket viktigt eftersom det förändrar vår förståelse av hur bakterieväggar byggs upp. Vår plan är att hitta de olika komponenter som utgör bakterieväggen hos olika sjukdomsframkallande bakterier. Vi vill förstå hur dessa väggar fungerar och förändras och hur denna kunskap kan bidra till att skapa bättre behandlingar för infektioner.

Den mikrobiella metaboliten imidasolpropionats påverkan på typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom

Kardiometabola sjukdomar, inklusive typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom, ökar i världen. Människans tarmmikrobiota kan bidra till kardiometabola sjukdomar genom produktion av bioaktiva metaboliter. Personer med kardiometabola sjukdomar har en förändrad sammansättning av tarmmikrobiotan som i sin tur producerar andra metaboliter än hos friska individer. Forskargruppen där jag ska göra min postdoc har visat att personer med typ 2-diabetes och hjärtsvikt har förhöjda cirkulerande nivåer av imidasolpropionat (ImP); en metabolit som endast tarmbakterierna kan tillverka från aminosyran histidin. Kronisk njursjukdom, vanligen förekommande hos personer med typ 2-diabetes och hjärtsvikt, kan leda till förhöjda nivåer av ImP i kroppen. Det är dock okänt om de förhöjda ImP-nivåerna bidrar till sjukdomsutvecklingen. I detta projekt kommer vi med hjälp av musmodeller och cellmodeller undersöka hur ImP påverkar typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom. Syftet är att identifiera specifika mikrobiella mål kopplade till kardiometabola sjukdomar som sedan kan användas för att utveckla diagnostiska, förebyggande och terapeutiska åtgärder. Detta kommer att vara viktigt för utvecklingen av nya behandlingsformer inriktade på ImP-produktion. Behandling inriktad på tarmmikrobiotan kan ha fördelen att man undviker bieffekter som behandling inriktad på kroppens celler ofta medför.

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och risk för hjärtkärlsjukdom

IBD utgörs främst av Crohn’s sjukdom och ulcerös kolit. Typiska symptom är buksmärta, viktnedgång och diarréer. Tidigare studier har visat att IBD personer löper en ökad risk för död och tjocktarmscancer. Hjärtkärlsjukdom är en av de viktigaste dödsorsakerna vid IBD men kunskapen om vilka faktorer som påverkar risken för hjärtkärlsjukdom bland IBD-patienter är begränsad.

Målet med min forskning är att besvara frågorna 1) Löper IBD patienter en ökad risk för hjärtkärlsjukdom? 2) Hur påverkas risken för hjärtkärlsjukdom av kvarstående tarm-inflammation och sjukdomsaktivitet vid IBD? 3) Hur påverkas risken för hjärtkärlsjukdom av mediciner som ges mot IBD?

Vi kommer använda innovativa och avancerade epidemiologiska forskningsmetoder för att adressera dessa relevanta frågor. Genom personnummer kommer vi att länka data från IBD patienter till svenska nationella hälsoregister. Därefter bygger vi en kohort bestående av IBD-patienter och kontroller. Projekt kommer bedrivas vid Institutionen för Medicinsk Epidemiologi och Biostatistik vid Karolinska Institutet.

Vårt projekt gör det möjligt att fylla flera kunskapsluckor där vi kommer att identifiera 1) IBD-patienter som löper en särskilt hög risk att drabbas av hjärtkärlsjukdom 2) kliniska särdrag hos IBD-patienter som är kopplade till hjärtkärlsjukdom 3) hur IBD-mediciner påverkar risken för hjärtkärlsjukdom vid IBD. Sammantaget ger vår studie en ökad förståelse av sambandet mellan IBD och hjärtkärlsjukdom.

Precisionsmedicin inom infektionssjukdomar – storskalig sekvensanalys för bättre diagnostik och personanpassad antiviral terapi

Precisionsmedicin har vuxit fram som en banbrytande metod för mer exakt diagnostik och för att skräddarsy behandlingar för patienter. När det gäller virusinfektioner finns stor potential att förbättra diagnostiken. Genom att kombinera patientjournaler och sekvenseringsdata kan vi ta reda på interaktioner mellan virus och värd för att visa hur enzymet ADAR, som induceras under det medfödda immunsvaret mot infektion, påverkar viruset hos infekterade patienter. Under pandemin observerade vi att graden av ADAR1-redigering av SARS-CoV-2 RNA korrelerade omvänt med virusets spridning. Våra resultat belyser också de potentiella fördelarna med precisionsmedicin i kliniska sammanhang, eftersom ADAR1-mutationsavtrycket sannolikt ger insikter om viktiga kliniska faktorer som den enskilda patientens infektionstid och omfattningen av immunsvaret, vilka båda är avgörande för att välja adekvat antiviral behandling.  Vi har genomfört en longitudinell studie av patienter med influensa A-virusinfektion, och resultaten återger i stort sett dem som observerats vid SARS-CoV-2-infektion vilket understryker att lärdomar från covid-19-pandemin kan ge kunskap om överföring och potentiella behandlingsstrategier även vid andra RNA-virusinfektioner. Sammantaget understryker dessa resultat den potentiella nyttan av avancerade, men ändå tillgängliga, diagnostiska metoder för att möjliggöra individanpassad vård vid infektionssjukdomar.

Foto: Johan Wingborg

Att avslöja hemligheterna med ryggmärgsskada: En 3D-glimt av den vaskulära dynamiken

Alla typer av trafik- och sportolyckor samt oväntade fall och andra våldsamheter kan orsaka en livsförändrande ryggmärgsskada (SCI). En majoritet av SCI är inte kompletta, dvs viss motorisk och sensorisk funktion kvarstår efter skadan. Dessvärre brukar funktionen försämras en kort tid efter skadan eftersom skadliga celler tränger in i skadeområdet och orsakar celldöd. I detta projekt vill vi förstå hur skador på ryggmärgen påverkar de blodkärl som omger den och vilken roll dessa förändringar spelar för immunsvaret den första tiden efter skadan. 

För att besvara dessa frågor kommer vi att inducera en partiell SCI hos möss och samla in ryggmärgen vid olika tidpunkter för att studera den med avancerad 3D-mikroskopi som möjliggör visualisering av blodkärlsstrukturen, immunceller och diverse molekylära targets involverade i celldöd. På så sätt kan vi avgöra om tidpunkten och typen av (immun)cellaktivitet har en positiv eller negativ effekt på blodkärlen efter SCI. Genom att testa olika behandlingar kan vi också manipulera diverse mekanismer och studera hur dessa påverkar ryggmärgens återhämtning.

Vårt mål är att hitta den kritiska tidpunkten kort efter skadan då behandlingar som fokuserar på blodkärlssystemet kan sättas in för att skydda fibrerna i ryggmärgen och på så sätt förbättra chanserna till positiv återhämtning. Eftersom ryggmärgsskador har långvariga effekter och är dyra att behandla är vår forskning avgörande för att förbättra livet för de drabbade över hela världen.

Att se är att tro – strukturbiologi förbättrar vår förståelse av Frizzled-signalering och öppnar möjligheter för läkemedelsdesign

Frizzled-receptorer (FZD1-10) är G protein-kopplade receptorer och reglerar flera biologiska processer, såsom stamcells reglering och förnyelse av tarmepitelet, men även uppkomsten av flera cancerformer. Projektet syftar till att klargöra de mekanismer som styr FZD aktivering ur ett strukturellt perspektiv. Jag kommer karakterisera de molekylära detaljerna i FZD aktivering och interaktionen med signalproteinet Dishevelled. Genom att studera bildandet och dynamiken av membranproteinkomplex runt FZD, så kallade signalosomer, kommer jag att undersöka händelsekedjan från FZD aktivering till signalsomformering som specificerar FZD signaler. På så sätt kommer vi förstå med hittills ouppnådd upplösning hur starkt cancerdrivande signaler via FZDs uppstår vid cellytan. Parallellt kommer jag att utveckla och optimera små läkemedelsliknande molekyler med tydlig terapeutisk potential inom onkologi (bukspottskörtelcancer) som riktar sig mot FZDs. Projektet kombinerar strukturbiologiska tekniker som cryo-EM och cryo-ET samt cellbaserade farmakologiska försök. Värdlabbet vid Karolinska Institutet är en specialiserad forskargrupp med mer än tio års erfarenhet av FZD farmakologi med tillgång till alla nödvändiga verktyg för denna forskning. Resultaten bidrar till förståelsen av FZD-signalering, vilket ger betydande terapeutiska perspektiv med fokus på FZD signalering och utformning av nya läkemedelsliknande substanser i en mekanism-baserad och strukturdriven process.

Malaria, diabetes och metabolt syndrom: Studier av den dubbla sjukdomsbördan

Malaria utgör fortfarande en stor utmaning för global hälsa. Att identifiera riskfaktorer för svår sjukdom är en viktig del i förebyggandet av malariarelaterad dödlighet. Välfärdssjukdomar såsom diabetes och fetma har ökat kraftigt även i malariaområden. Hur dessa tillstånd påverkar immunitet och sjukdomsförlopp av malaria är inte klarlagt. Vi har nyligen visat att både diabetes, obesitas och metabolt syndrom är associerat med allvarlig malaria bland patienter vårdade i Sverige. Det är dock okänt om risken för allvarlig malaria är ökad i endemiska områden där de flesta vuxna utvecklat viss immunitet. Kamerun är ett av de 10 länder i Afrika som står för merparten av världens malariafall samtidigt som förekomsten av diabetes och övervikt är hög. Tillsammans med kliniker och forskare i Kamerun har jag initierat ett projekt där vi med fyra studier på tre olika sjukhusbaserade kohorter undersöker hur den ökande bördan av diabetes och övervikt påverkar risken för allvarlig sjukdom, bärarskap och immunitet mot malaria. Det övergripande syftet är att undersöka samband mellan välfärdssjukdomar och malaria, eftersom studier som belyser detta saknas, men även att hitta biologiska förklaringsmodeller för att bidra till ökad förståelse om hur diabetes och övervikt påverkar infektioner. Vi tror att projektet kommer generera resultat som är viktiga ur ett globalt hälsoperspektiv och kan bidra till förbättrad handläggning och kliniska utfall för patienter med både malaria och diabetes.

Spatial multiomics av kärnmetabolism i genreglering

Kolorektalcancer är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige med 6900 nya fall varje år. Utan tidig diagnos kan metastaser uppstå där celler från primärtumören sprids till andra delar av kroppen, en avgörande aspekt som bidrar till de flesta cancerrelaterade dödsfall. Under denna process kräver de snabbt delande och migrerande cancercellerna en stor mängd energi och cellulära byggstenar. De enzymer som producerar dessa byggstenar finns vanligtvis i mitokondrier eller i cellens cytoplasma, varifrån byggstenarna sprids genom cellen. När cancerceller växer och migrerar behövs många av cellens byggstenar i kärnan där RNA transkriberas från DNA för att bilda proteiner för cellens funktion. Metaboliska enzymer kan flytta till kärnan och direkt tillhandahålla byggstenar där det behövs. De kan därigenom reglera vilka gener som transkriberas, vilket ger en koppling mellan cellmiljö och genreglering. Detta projekt syftar till att undersöka vilka metaboliska enzymer som flyttar till cellkärnan i kolorektalcancer och hur dessa enzymer bidrar till genreglering och cellens metastaserande fenotyp. Jag kommer att kombinera proteomiska och genomiska metoder för att avslöja de mekanismer genom vilka de metaboliska enzymerna reglerar cancercellers överlevnad. Huvudmålet är att identifiera potentiella terapeutiska mål för att stoppa cancercellsdelning och migration och förhoppningsvis kunna förhindra cancercellers överlevnad och metastaser i framtiden.