Artificiell sinnesmodalitet för taktil perception av andras uppmärksamhet: En ny terapeutisk intervention för att underlätta social kognition vid autism?

Att rekonstruera andras uppmärksamhet är grundläggande för vår förmåga att läsa av andra människors tankeinnehåll (s k theory of mind), vilket personer med autism ofta uppvisar svårigheter med. En traditionell förklaring inom psykologin är att vi följer andras uppmärksamhet genom att följa deras blickriktning. Men i en serie studier visade jag nyligen att hjärnan konstruerar en mycket mer komplex modell: våra hjärnor genererar en subtil, falsk rörelsesignal som flödar från ögonen till objekt i uppmärksamhetsfokus, och som uppfattas utöva en lätt mekanisk kraft på objektet. I detta projekt kommer vi simulera hjärnans undermedvetna uppmärksamhetsmodell genom att utveckla en artificiell sinnesmodalitet som låter användaren fysiskt känna av en annans uppmärksamhet, med målet att förbättra theory of mind-förmåga. I mål 1-2 kommer vi kombinera motion capture och eye tracking-metoder och kartlägga outforskade basala aspekter av jag-relaterad blickperception. I mål 3-4 kommer vi synkronisera experimentsuppställningen med en haptisk feedback-dräkt, som låter användaren fysiskt (taktilt) känna av platsen och kvaliteten av en annans uppmärksamhet riktad mot jaget. Vi kommer rekrytera autistiska deltagare för att testa hypotesen att denna nya ’sociala sinnesmodalitet’ för taktil perception av andras uppmärksamhet kan förbättra social förmåga. Resultaten har potential att översätta nya grundvetenskapliga rön till en innovativ klinisk intervention för att förbättra social kognition.

Foto: Ulf Sirborn 

Dechiffrering av molekylära mekanismerna bakom människans evolutionära anpassning till hypoxia

För att säkerställa en kontinuerlig och systemisk tillförsel av syre, är människokroppen beroende av flera olika system, varav produktionen av röda blodkroppar (erytropoes) utgör ett av de mest kritiska. Trots detta är de underliggande molekylära mekanismerna bakom erytropoes till stor del okända. I detta projekt kommer jag att använda mig av insikter om människans evolution för att avkoda de genreglerande nätverk som styr de cellulära systemen som är ansvariga för syretillförsel genom att undersöka tibetaners anpassning till höghöjdshypoxi. Den låga syrehalten i denna miljö medför extrema utmaningar för människokroppens fysiologi och har format den tibetanska populationen genom genetisk anpassning. Att utforska detta naturliga experiment kommer att ge värdefulla insikter om de mekanismer som styr biologiska processer som upprätthåller syrehomeostasen i människokroppen. För att uppnå detta mål kommer jag och mitt team att skapa mänskliga njurorganoider för att modellera regleringen av erytropoes i genetiskt anpassade miljöer och använda transkriptionella och epigenetiska analyser på enskilda celler. Inom ramen för detta innovativa projekt kommer vi att identifiera molekylära kretsar som styr celltillstånd och belysa de regulatoriska mekanismerna bakom hypoxifysiologin. Detta ger insikt i medicinskt relevanta hypoxiförhållanden och kan bidra till utvecklingen av regenerativa mediciner för att förbättra människors hälsa.

Antidepressiva läkemedel i hjärnans utveckling: vägen mot biologiska behandlingsalternativ för perinatal mental hälsa

Graviditet är en högkriskperiod för att utveckla psykiska störningar, som depression och ångest. Detta är en avgörande medicinsk fråga eftersom alla val av behandling påverkar två liv: moderns och barnets. Beslutet att följa en antidepressiv behandling under graviditeten är avgörande för barnens utveckling och välbefinnande. Det är viktigt att bedöma hur valet av läkemedel påverkar hjärnans utveckling hos barnen. I detta forskningsförslag kommer vi att ta upp den kritiska frågan: Påverkar olika antidepressiva läkemedel hjärnans utveckling på olika sätt och kan valet öka risken för psykisk ohälsa eller kanske främja barnets motståndskraft senare i livet? Vi föreslår att denna viktiga fråga besvaras genom att använda komplexa cellulära system som modell för den mänskliga hjärnan. Användningen av mänskliga celler och vävnader är ny, tidigare har endast djurmodeller varit tillgängliga för att ta itu med sådana frågor. Vårt mål är att leverera en risk- och nyttovärdering av olika läkemedel. Vi kommer att undersöka hur hjärnceller bestämmer hastigheten och resultatet av sin mognad, vilket leder till skillnader i hur de fungerar. Långvariga effekter av olika antidepressiva läkemedel på hjärnans utveckling kommer att studeras. Alla resultat kommer att tolkas mot bakgrund av deras inverkan på senare risk för psykisk ohälsa eller motståndskraft. Med detta forskningsprogram vill vi bidra till kliniska beslut om behandling av perinatal depression och ångest.

Sambandet mellan bägarcellers egenskaper och tarmens slemfunktion vid hälsa och sjukdom

Icke smittsamma sjukdomar i tarmens slemhinna drabbar miljontals människor globalt. Som en effekt av förändrade levnadsvanor förväntas förekomsten av dessa att öka, vilket medför ökat individuellt lidande och ökade kostnader. Gemensamt för dessa sjukdomar är förändringar i det slemlager som skyddar slemhinnan. Detta slemlager bildar normalt en skyddande barriär mellan slemhinnans ytceller och de bakterier som lever i vår tarm, och förhindrar därmed att bakterierna kan orsaka infektion och inflammation. Vid sjukdom förändras slembarriären så att bakterierna inte separeras från ytepitelet lika effektivt, vilket tros vara en bidragande orsak till sjukdomsförloppet. Dock saknas kunskap om de faktorer som avgör slemmets barriäregenskaper och hur de förändras vid sjukdom.

Slemmet utsöndras av bägarceller i ytepitelet. Jag tidigare funnit att det finns olika typer av bägarceller i tarmen och att de utsöndrar slem med olika egenskaper. Jag vill nu undersöka om dessa olika egenskaper uppstår på grund av att olika bägarceller har kapacitet för att modifiera slemproteiner på olika sätt, och om sammansättningen av bägarceller i slemhinnan därigenom är en avgörande faktor för slemmets barriäregenskaper, både hos friska och sjuka individer. Min förhoppning är att identifiera faktorer som är avgörande för slemmets barriäregenskaper för att kunna utveckla läkemedel för att korrigera mukusegenskaper vid sjukdom.

Foto: Lisa Thanner, SSMF

Proteomik med spatial upplösning för studier av mitokondriella störningar

Mitokondrier är cellernas kraftverk och ansvarar för hundratals reaktioner i ämnesomsättningen. I det här forskningsprojektet riktar vi fokus mot mitokondriella enzymer. Uttrycket av dessa enzymer anpassas efter behov och tillgången på näringsämnen och syre i cellen och dess omgivning. Misslyckas mitokondrien med denna anpassning kan det leda till allvarlig sjukdom som organsvikt, immunbrist eller cancer. Vi vet att olika celltyper och organ drabbas olika vid störningar i mitokondriefunktion men vår kunskap kring varför vissa celltyper är mer sårbara än andra är fortfarande begränsad. Proteomik är en metod för att analysera och kvantifiera tusentals olika proteiner samtidigt. Tack vare nya teknologiska framsteg kan vi med hjälp av spatial proteomik integrera information om enskilda cellers proteinuttryck med information om cellens rumsliga kontext i vävnaden. Vi kommer att (1) Implementera metoder för proteomik i enskilda celler och spatial proteomik; (2) Kartlägga proteomiska förändringar i olika celltyper och organ med hjälp av etablerade musmodeller; (3) I patientvävnad undersöka biologin bakom de celltypspecifika effekterna av störningar i mitokondriens funktion med spatial proteomik. Genom att studera proteinuttryck i ytterligare en dimension, den rumsliga, kommer vi få helt nya insikter om mitokondriedynamik och sjukdomar kopplade till försämrad mitokondriefunktion. Detta öppnar upp möjligheten för nya, anpassade och mer specifika, behandlingsstrategier.

Fostergenomets etiologi och roll i missfall: bortom kromosomavvikelser

Varje år slutar 23 miljoner graviditeter som missfall och är det vanligaste utfallet av en graviditet. Dagens kliniska praxis vid graviditetsförluster är ingen åtgärd alls, troligtvis på grund av den utökade tron att fosteraneuploidier (dvs onormalt antal kromosomer) ligger bakom ett stort antal av fallen.

Stora kromosomfel är ansvariga för många missfall tidigt i graviditeten men graviditetsförlust inträffar fortfarande i frånvaro av dessa avvikelser. Dessutom kan vissa embryon som bär kromosomavvikelser vara livsdugliga fram till eller till och med efter födseln, som till exempel Downs syndrom.

Idag vet vi att individuella genetiska variationer som observeras i befolkningen kan ge en liten risk för många olika sjukdomar. Även om inverkan av dessa variationer är mycket små så kan den kumulativa effekten vara stor. Genom att fokusera på små genetiska effekter spridda över fostrets arvsmassa, kommer detta projekt att bidra till att förändra perspektivet av missfallsetiologi.

Under en fyraårsperiod kommer jag att leda ett internationellt arbete kring fostrets effekter på missfall genom att utnyttja unika genomiska och fenotypiska data från enskilda celler, foster från missfall och preimplantationsembryon. Detta kommer i slutändan att hjälpa till att förstå vilken roll fostrets genom har bortom kromosomavvikelser, om vi kan klassificera missfall i olika riskkategorier och undersöka konsekvenserna av att bära en hög genetisk känslighet för missfall i levande födda individer.

Kartläggning av GPCR vid icke-alkoholrelaterad steatohepatit för identifiering av nya läkemedelsmål

Icke-alkoholrelaterad steatohepatit (MASH), associerad med metabol rubbning, är en inflammatorisk fettleversjukdom för vilken godkänd behandling saknas. Prevalensen och den globala bördan av MASH ökar (1,5-6,5 % globalt), vilket har gjort att ansträngningarna för att öka förståelsen för sjukdomsmekanismerna samt utveckla nya strategier för behandling har ökat. Vi har skapat en mänsklig modell av MASH med hjälp av en 3D-kultur bestående av leverceller från patienter, stellatceller och Kupffer-celler, som visar en analogi med steatos, inflammation och fibros som observerats hos MASH-patienter. Här föreslår vi att använda denna nya vävnadsmodell för att undersöka en rad föreningar riktade mot G-proteinkopplade receptorer (GPCR) – signifikanta aktörer i människans hälsa och sjukdom – med förhoppningen att identifiera nya mål för behandling. Med hjälp av subcellulära biosensorer kommer vi att belysa likheterna och skillnaderna mellan identifierade träffar för att bättre förstå den molekylära grunden för anti-MASH-effekter. Omics-baserade tillvägagångssätt kommer att översätta molekylära fynd till funktionella mekanismer som kommer att användas för utvärdering i mänskliga sfäroider och utsorterad lever, olämplig för transplantation. Vår förhoppning är att detta projekt resulterar i upptäckten av nya potentiella mål för behandling samt ökar vår förståelse för det signalnätverk som utgör sjukdomsdragen hos MASH.

Förstå effekterna av sömnbrist på neuroinflammation och autoimmunitet

Vårt immunsystem, som ansvarar för att skydda oss från främmande ämnen, är komplext och består av en mängd olika celltyper. Varje celltyp har en specifik funktion, men alla celler samarbetar tillsammans för att upprätthålla individens hälsa. En rad externa faktorer kan påverka immunsystemet, och faktorer som sömn eller kost kan påverka immunförsvaret negativt. Sömn är oumbärligt för människan och vi bör sova en tredjedel av våra liv. Det är känt att sömnbrist kan påverka ens självuppfattning och beslutsfattande, men den långvarig effekten av sömnbrist är mindre studerad, framför allt dess påverkan på immunsystemet. Vår moderna livsstil är krävande för vår sömnhälsa och kan leda till ökad risk för sjukdomar så som fetma, diabetes, cancer och autoimmuna sjukdomar. Vårt mål med detta forskningsprojekt är att förstå och karakterisera effekterna av sömnbrist genom att använda fysiskt eller genetiskt modifierande musmodeller för fragmentarisk sömn. Vi kommer att utgå från tidigare studier utförda i Swirski laboratoriet som har visat att avbruten sömn förvärrar åderförkalkning and minskar pluripotens hos cellerna. Vårt projekt kommer att fokusera på effekterna av sömnbrist på inflammation, med fokus på B celler. Dessa celler producerar antikroppar som kan eliminera främmande ämnen i kroppen, men dysfunktionella B celler kan också angripa kroppens egna celler vilket kan leda till utveckling av autoimmuna sjukdomar så som lupus. Resultaten från detta projekt kommer att leda till en ökad förståelse för hur sömnbrist påverkar immunförsvaret, vilket förhoppningsvis kan bidra till implementation av bättre sömnvanor och därmed ökad hälsa och livskvalitet.

Neutrofilers fångstnät som prognostiska och diagnostiska biomarkörer vid myeloproliferativa sjukdomar och allvarliga ospecifika symptom som kan tyda på cancer

Myeloproliferativa sjukdomar (MPN) är kroniska blodsjukdomar med ökad risk för blodproppsbildning. Mekanismerna bakom denna ökade risk är fortsatt inte klarlagda. Data från djurmodeller pekar på att en viss typ av celler i blodet, neutrofiler, kan utsöndra sitt kärninnehåll som ett nät och orsaka blodpropp. Vi har tagit fram en ny metod att mäta dessa nät i blod, och genomför nu studier för att se om det kan förklara den ökade risken för propp även hos patienter med MPN. Vi är också intresserade om olika behandlingar mot MPN kan påverka neutrofilers benägenhet att släppa ut sina fångstnät. Dessutom undersöker vi denna markör tillsammans med andra för att se om man kan hitta cancer tidigare hos patienter med allvarliga ospecifika symptom som kan tyda på cancer. Vi hoppas att vår forskning på sikt ska leda till ökad förståelse, bättre behandling och säkrare metoder för att avgöra prognosen hos patienter med myeloproliferativa sjukdomar. Om neutrofilers fångstnät visar sig ha en roll i dessa sjukdomar skulle det öppna upp för helt nya sätt att behandla sjukdomen och minska risken för blodproppar, som i nuläget är hög trots traditionell behandling. Förhoppningen är dessutom att kunna utröna om neutrofilers fångstnät, ensamma eller tillsammans med andra biomarkörer, kan bidra till tidigare cancerdiagnos hos patienter med allvarliga ospecifika symptom som kan tyda på cancer.

Kartläggning av immunceller och cellulära nätverk i tarmen vid Crohns sjukdom och tjocktarmscancer

Kolorektal cancer är en av de vanligaste och mest dödliga cancerformerna i Sverige. En stor riskfaktor för att utveckla tjocktarmscancer är inflammatorisk tarmsjukdom. Inflammatorisk tarmsjukdom kan delas upp i två sjukdomar: ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Många läkemedel mot inflammatorisk tarmsjukdom förlorar effekt med tiden och det finns idag inget botemedel. Vi kommer att använda ny teknik för att titta på individuella immunceller och vad de gör i frisk tarm, sjuk tarm och i kolorektala tumörer. Detta kommer att hjälpa oss att bättre förstå vad som orsakar Crohns och vilka celler som avviker mest från det normala. Vi hoppas också kunna förstå tjocktarmscancer bättre, vad immunsystemet gör inuti kolontumörer och hur immunsystemet kan besegra tjocktarmscancer. Vi tror att vi genom att kartlägga immunceller i tarmen kan upptäcka vad som går fel i båda sjukdomarna och varför. Vi vill också hitta en målriktad behandling av Crohns sjukdom som skulle kunna leda till långa symptomfria perioder, eller till och med ett botemedel, och därmed en förbättrad livskvalitet för patienten. Genom att kartlägga och förstå immunceller inuti tumörer i tjocktarmscancer hoppas vi också kunna identifiera bättre mediciner och/eller andra behandlingar för sjukdomen.