Kartläggning av skillnader i blodkärlens innersta

Det aktuella projektet syftar till att öka förståelsen kring endotelceller, det innersta lagret i kroppens blodkärl. Vi vet sedan tidigare att friska endotelceller är en förutsättning för att blodcirkulationen ska fortgå och för att våra organ ska få den näring de behöver. Vår kunskap om hur endotelcellerna regleras i olika blodkärl och organ är fortfarande begränsad. Målet med min forskning är att studera enskilda endotelceller på singelcellnivå från olika blodkärl och från olika organ. Jag kommer att kartlägga molekylära mekanismer som reglerar skillnader mellan endotelceller, vilka proteiner som krävs för normal endotelcellsfunktion samt hur uttrycket av dessa rubbas vid sjukdom. Ökad kunskap om endotelcellers funktion kan förbättra klinisk behandling av flera hjärt- och kärlsjukdomar, som exempelvis blodpropp.

Förprogrammerade terapeutiska celler – framtidens cancerterapi

Målriktad behandling av cancerceller skulle underlätta och effektivisera behandling av cancerpatienter. Det här projektet syftar åt att utveckla en ny typ av målsökande terapi.Genom att utnyttja det konstgjorda proteinet Syn-Notch ska jag försöka utveckla förprogrammerade celler som reagerar på signaler från omgivande celler. Syn-Notchproteinet kan upptäcka specifika proteiner på ytan av celler i sin närhet och därefter aktivera ett genprogram som ger en förprogrammerad respons. Inom projektet kommer jag att skapa Syn-Notchceller som efter aktivering utsöndrar terapeutiska exosomer. Exosomer avges från alla celler och är nanometer-stora membranförsedda blåsor som innehåller proteiner och RNA. Exosomerna kan laddas med specifika terapeutiska molekyler som tas upp av celler. På så sätt kommer Syn-Notchprotein utrustade celler kunna identifiera specifika cellpopulationer och skicka ut exosomer som är laddat med ett protein eller RNA mot sjukdomen som just den cellpopulationen har. Först kommer systemet att utvärderas för att behandla cancer, både i cellkulturer och i djurmodeller. Syn-Notchceller kommer att känna igen specifika molekyler på cancercellernas yta och därefter utsöndra terapeutiska exosomer som tas upp av cancercellerna och utövar sin effekt. Eftersom Syn-Notchproteinet kan identifiera cancercellerna och exosomerna därefter laddas med molekyler som endast påverkar cancerceller kan det döda dem specifikt och lämna de friska cellerna runt omkring opåverkade. På så sätt är systemet mycket precist, men det är också mycket flexibelt. Syn-Notchproteinet kan enkelt ändras för att identifiera andra sjukdomsproteiner och exosomerna kan lika enkelt laddas med terapeutiska molekyler som bekämpar andra sjukdomar.

Identifiering av mekanismer som reglerar luktnervcellens luktkänslighet och överlevnad

En luktförnimmelse startar då luktämnen binder så kallade luktreceptorer på luktnervceller i näsans luktepitel. I mitt projekt studerar jag en intracellulär transportmekanism av luktreceptorer som reglera hur känslig en luktnervcell är för luktstimuli. Erhållna resultat kan leda till förståelse och behandling av olika typer av idiopatisk luktnedsättning, nedsatt luktförmåga utan känd anledning. Förutom idiopatiska orsaker så kan luktsinnet försämras av neurodegenerativ sjukdom. I ett parallellt projekt studerar jag hur aktiva (d.v.s. luktstimulerade) luktnervceller överlever på bekostnad av inaktiva luktnervceller. Denna typ av celldöd sker omdelbart efter födseln när luktnervceller konkurrerar med varandra om att ingå i ett fungerande nätverk.

Studier av mekanismer för uppkomst av återkommande inektioner med S.aureus

Staphylococcus aureus är en grampositiv bakterie som koloniserar hud och nasofarynx, området mellan bakre näsöppningen av svalget. S. aureus  kan orsaka livshotande invasiva infektioner. Dessa infektioner återkommer ofta trots tillgången till effektiv antibiotikabehandling, på grund av uppkomsten av antibiotikatoleranta bakterievarianter, så kallade ”persisters”. Syftet med projektet är att karakterisera olika bakteriefaktorer som medverkar till uppkomsten av persisters vid S. aureus-infektion, samt att förstå hur S. aureus-persisters lyckas undgå det immunförsvaret. Jag kommer att använda en välkaraktäriserad klinisk stamsamling som härrör från både akuta och kroniska infektioner. Dessutom kommer en ny experimentell 3D-vävnadsmodell av mänsklig lunga och hud att användas för mekanistiska studier. Bakteriell persistens och misslyckad antibiotikaterapi är viktiga kliniska problem och detta translationella projekt kommer att kunna bidra med ny kunskap som kan användas för att förbättra behandlingsstrategier vid S. aureus-infektion.

Studier av immunsystemet hos patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlas med immunterapi

Under de senaste åren har en ny typ av cancerterapi, immunterapi, bidragit till ökad överlevnad bland cancerpatienter. Immunterapi går ut på att man förstärker den egna kroppens immunsystem för att angripa cancerceller. Det är dock endast ett fåtal patienter som har långvarig nytta av behandlingen. Idag finns inga tillgängliga biologiska markörer att identifiera vilka patienter som svarar på behandlingen. I detta projekt kommer vi att titta på förändringar i immunsystemet före, under och efter immunterapi hos patienter med icke-småcellig lungcancer. Vi kommer att analysera tumörmaterial och blod för att kartlägga förändringar i immunsystemet och karaktärisera de molekylära mekanismer som påverkas vid immunterapibehandling. Förhoppningen är att detta kommer leda till förbättrad patientselektion inför behandling och därmed en mer effektiv behandling i framtiden.

Nya biomarkörer för immunterapi vid kolorektal cancer

En stor andel patienter med kolorektal cancer riskerar sjukdomsåterfall eller utvecklar metastaser trots kirurgi och kemoterapi, vilket visar behovet av nya behandlingsmetoder.  Immunförsvaret kan generera tumör-dödande T-celler, men dessa hämmas oftast av tumören. Immunterapi som motverkar hämmande av T-celler och/eller förstärker deras funktion är effektiv hos endast vissa patienter. Rikliga mängder av vissa T-celler i tumören ger bättre prognos, varför graden av T-cellernas tumör-infiltration har betydelse för immunterapi- Även dendritiska celler, som är en annan typ av immuncell och vars uppgift är att stimulera och reglera T celler, spelar en viktig roll. Målet med projektet är att utvärdera om antalet och funktionell förmåga hos olika T-celler och dendritiska celler i kolorektala tumörer kan tjäna som biomarkör för att identifiera patienterna som gynnas av immunterapi.

Molekylära mekanismer vid virusorsakad magsjukdom

Akut gastroenterit, infektioner i mag-tarmkanalen såsom vinterkräksjukan, är en vanlig barnsjukdom världen över och en ledande dödsorsak hos barn under fem år med mer än 500 000 dödsfall/år. Tyvärr finns det inga godkända läkemedel för behandling av virusorsakad magsjuka. Vårt mål är att identifiera och studera de molekyler och mekanismer som orsakar magsjukdom, och samtidigt identifiera målmolekyler för utveckling av nya läkemedel. Rotavirus producerar ett giftämne som orsakar sjukdom, men det är ännu okänt hur andra virus såsom norovirus, som orsakar vinterkräksjuka, och adenovirus (orsakar diarré och magsjuka framförallt hos små barn) orsakar symptom. För att undersöka detta kommer vi att identifiera cellulära proteiner som dessa virus binder till, och använder för att ta sig in i målcellerna. För att sedan säkerställa dessa proteiners betydelse vid infektion kommer vi att använda en ny avancerad cellodlingsmodell som bildar vävnadsliknande ”minitarmar” som är nästan identiska med den mänskliga tunntarmen som dessa virus angriper.

Könsbyte som modell för att förstå könsskillnader vid autoimmun sjukdom

Kvinnor löper över tre gånger högre risk än män att drabbas av autoimmun sjukdom. Könshormon tros spela en viktig roll för denna skillnad, men det har varit svårt att undersöka hur könshormon påverkar immunsystemet. I den här studien följer vi män och kvinnor som påbörjar hormonbehandling för könsbyte som en unik modell för att kartlägga könshormoners effekter. Blod- och avföringsprover samlas från studiedeltagarna före samt tre och tolv månader efter påbörjad hormonbehandling. Proverna undersöks med en kombination av storskaliga molekylära tekniker, för att fånga förändringar hos immunceller, plasmaproteiner och tarmflora. Med detta upplägg hoppas vi bättre förstå immunsystemets könsberoende reglering och orsakerna bakom könsskillnader vid autoimmun sjukdom.

Mekanismer för neuronal motståndskraft och sårbarhet i ALS

Den dödliga sjukdomen amyotrofisk lateral skleros (ALS) kännetecknas av en progressiv förlust av motoriska nervceller (motor neuron) som kontrollerar viljestyrda muskler. Då motoriska nervceller förloras, försvinner musklerna snabbt med påföljande förlust av muskelkontroll, vilket leder till patientens bortgång inom 2-5 år efter sjukdomsdiagnos. Motoriska nervceller är dock en mycket heterogen grupp av nervceller, och olika subpopulationer uppvisar olika mottaglighet för sjukdomen. Snabba motoriska nervceller, vilka styr snabba muskelfibrer, degenererar tidigt under sjukdomen medan långsamma motoriska nervceller, vilka styr posturala muskler, bibehålles till sena sjukdomsstadier. För att identifiera mekanismer som styr neuronal känslighet i ALS kommer vi att undersöka skillnader mellan enskilda motoriska nervceller med hjälp av RNA-sekvensering och elektrofysiologisk analys. Detta kommer att utföras både i stamceller härledda till motoriska neurvceller samt i human vävnad. Genom att analysera hundratals till tusentals celler kan vi konstruera kartor som beskriver motståndskraftiga och sårbara motoriska nervceller i mänsklig vävnad i hälsa och i ALS. På detta sätt kan vi identifiera hur motoriska nervceller svarar på och förändras under sjukdomen. Vår analys kommer att belysa molekylära mål som i framtiden skulle kunna moduleras för att bromsa förlusten av motor neuron i ALS.

Skräddarsydda immunceller för cancerterapi

Numera är det möjligt att specialdesigna immunceller från cancerpatienter genom att genetiskt förstärka dem med egenskaper så att de bättre kan känna igen och bekämpa tumörceller. Dessa ”specialdesignade” immunceller har revolutionerat prognosen för vissa typer av blodcancer som leukemi och lymfom. Likartade resultat har dessvärre uteblivit i andra typer av cancer, så som solida tumörer. Hos dessa tumörer utgörs problematiken bland annat av att immuncellerna inte kan känna igen tumörcellerna, på grund av en avsaknad av bra cancermarkörer, och att tumören kraftigt kan dämpa immunresponser. Målsättningen med projektet är att skräddarsy nya versioner av dessa immunceller med hjälp av nya klasser av syntetiska receptorer som väldigt selektivt känner igen mesoteliom, en solid cancerform med mycket dålig prognos. Genom att rikta dessa syntetiska receptorer mot nyligen upptäcka cancer-specifika markörer kommer vi kunna skapa nya effektiva tumör-selektiva immunceller för immunterapi. Om projektet visar sig lyckat kommer det att lägga grunden för behandlingen av flera olika typer solida tumörer via nya specialdesignade immunceller.