Nya markörer för multipel skleros

Multipel skleros är en allvarlig, kronisk och progressiv sjukdom där det saknas effektiv behandling. Anledningen till varför immunceller riktar sig mot kroppsegna friska nervceller i hjärnan och ryggmärgen, dvs utvecklar en så kallad autoimmunitet , är okänd. Jag kommer analysera specifika förändringar i arvsmassan hos patienter med multipel skleros, så kallad DNA-metylering och mikroRNAs, som är viktiga för genernas funktion. Målet med projektet är att förstå vilka förändringar av DNA-metylering och mikroRNAs som kan kopplas till immuncellernas autoimmunitet i multipel skleros. Jag hoppas att mitt projekt kommer att öka förståelsen för mekanismerna bakom multipel skleros och liknande autoimmuna sjukdomar. I långa loppet kommer den nya kunskapen bidra till att utveckla nya behandlingar och till identifiering av biomarkörer som kan tyder på sjukdomens svårighetsgrad och förlopp.

Mekanismer bakom bröstcancermetastasering

Det övergripande målet med projektet är att förstå de molekylära mekanismerna som leder till metastasering, alltså bildning av dottertumörer i andra organ i kroppen, vid bröstcancer. Spridd bröstcancer är ett stort problem för patienterna och det saknas effektiv behandling. Man tror att tumörer i allmänhet, även bröstcancertumörer, består av både “bra” och “dåliga” cellkloner där de senare är mer agressiva och sprider sig i kroppen. För det här projektet har en mängd prover från bröstcancerpatienter samlats ihop vid Karolinska Institutet. Både från primära tumörer såväl som från spridda dottertumörer. Med hjälp av DNA sekvensering kommer vi att skapa molekylära profiler av från flera genetiska regioner i samma prov. Genom att analysera profileringsresultaten kommer vi kunna lära oss mer om de molekylära egenskaperna hos de “dåliga” cellklonerna och därmed bättre förstå mekanismerna bakom bröstcancermetastasering.

Nya verktyg för att studera uppkomstmekanismer av blodkärlssjukdom i diabetes

Syftet med projektet är att öka förståelsen för hur diabetes påverkar endotelcellen, den cell i kärlväggen som är i direkt kontakt med blodet. Högt blodsocker och andra metabola rubbningar vid diabetes orsakar endotelförändringar. Dessa förändringar tros starta sjukdomsförlopp i kroppens blodkärl som i längden leder till hjärtinfarkt, stroke, njurskador och synrubbningar. Det finns idag inga behandlingar som specifikt förhindrar de diabetiska sjukdomsförloppen i kärlen. En av orsakerna är att det hittills varit svårt att samla relevanta vävnadsprov från diabetes patienter för att studera sjukdomsmekanismerna. I detta projekt vill vi studera endotelceller från diabetes patienter och friska individer som odlas från omogna celler i blodet. Målet är att kartlägga hur diabetes påverkar endotelcellernas funktion, bland annat genom att studera kemiska modifieringar av arvsmassan som påverkar vilka gener avläses.

Genetiska och cellulära förändringar vid uppkomst och behandling av akut leukemi

Akut lymfatisk leukemi är den vanligaste cancerformen hos barn, men kan uppkomma i alla åldrar. Trots förbättrad överlevnad jämfört med tidigare får en betydande andel återfall, där prognosen är dålig. Även överlevare utan återfall riskerar att drabbas av svåra biverkningar till följd av cellgiftsbehandlingen. Ytterligare en grupp svarar dåligt på nu tillgängliga behandlingar, vilket understryker behovet av nya och mer riktade läkemedel. I detta projekt kommer jag att kombinera detaljerad genetisk information från cancercellerna med experimentella modeller, där relevanta sjukdomsmekanismer kan identifieras. Jag kommer även att studera hur olika cancerläkemedel påverkar de mekanismer vi identifierar. Målsättningen är att på ett bättre sätt använda nu tillgängliga behandlingar samt att hitta mål för nyutvecklade terapier.

Genetiska studier av tidig fosterdöd – för kunskap om fosterutveckling och sjukdom

Forskningsprojektet syftar till att identifiera och karaktärisera genetiska avvikelser som kan leda till fosterdöd genom att kartlägga  arvsmassan i drabbade familjer. Varje vecka föds nio döda barn i Sverige vilket betyder att omkring 450 barn/år dör i slutet av graviditeten. Många komplikationer kan leda till tidig fosterdöd och i de flesta av fallen är den genetiska orsaken okänd. Forskningsprojektet är fältövergripande och baseras på grundläggande forskning genom att identifiera genetiska orsaker till tidig fosterdöd och identifiera nya signalvägar och gener som är viktiga för utveckling och embryogenes. Målen är förbättrad fosterdiagnostik och ökad kunskap och förståelse för de gener som är viktiga för fosterutvecklingen.

Kan immunstimulerande behandling varaktigt bota kronisk myeloisk leukemi?

NK-celler är en typ av celler som är viktiga för immunförsvaret. Syftet med projektet är att undersöka om en immunterapi som stimulerar NK-celler kan vara värdefull för patienter med kronisk myeloisk leukemi (KML), en typ av blodcancer. Behandlingen består av immunstimulerande interleukin-2 (IL-2) och histamindihydroklorid (HDC), som upphäver en immunhämmande mekanism. Immunterapin är kraftigt NK-cellsstimulerande och är godkänd för att förhindra återfall vid akut myeloisk leukemi (AML). KML-patienter behandlas vanligtvis livslångt med läkemedlet imatinib och resistensutveckling förekommer. Försök att avsluta imatinib hos patienter med gott behandlingssvar visar att majoriteten återfaller i sjukdom. De patienter som förblir sjukdomsfria kännetecknas dock av fler och mer funktionella NK-celler. Vår hypotes är att immunstimulering med HDC/IL-2 kombinerat med imatinib ska möjliggöra varaktig bot hos en större andel KML-patienter. Projektet innefattar såväl klinisk prövning av HDC/IL-2 kombinerat med imatinib som laborativa studier av NK-cellsfunktion.

Utveckling av genetiskt modifierade musmodeller av klarcellig njurcancer

Njurcancer är den tolfte vanligaste cancerformen i världen och mest frekvent förekommande i Nordamerika och Europa. Den vanligaste formen av njurcancer är den så kallade klarcelliga njurcancern , som har sitt ursprung i njurepitelet och som står för de flesta dödsfallen hos patienter med njurcancer. Inaktivering av genen VHL är den första genetiska händelsen i klarcellig njurcancer, dock är inaktivering av VHL i möss inte tillräckligt för att orsaka sjukdomen. Den näst vanligaste mutationen efter VHL har beskrivits i genen PBRM1. Genetiskt modifierade musmodeller som hittills rapporterats kombinerar VHL förlust med andra mutationer leder inte heller till cancerutveckling. Detta projekt syftar till att utveckla en genetiskt modifierad musmodell av klarcellig njurcancer genom användning av CRISPR/Cas9 teknologin, in vivo. På detta sätt kan vi testa nya behandlingsstrategier, inklusive kombinationsterapier. Senaste framstegen inom in vivo genredigering med CRISPR/Cas9 gör det möjligt att snabbt skapa nya musmodeller för cancer. Mitt projekt fokuserar på att utveckla en musmodell genom att inaktivera både VHL och PBRM1 i kombination med inaktivering av andra.

Att slå ut endogena antioxidanter som behandling för lung-cancer

Rön från nya studier visar att cancerceller ökar sin inneboende antioxidant produktion som en stressrespons mekanism, vilket tyder på att höga nivåer av reaktiva syreradikaler kan bromsa tumörutveckling. Jag kommer att testa om det är möjligt att hämma utvecklingen av lungcancer genom att minska kroppsegna antioxidanter via blockering av Nrf2/Keap1 signalvägen utan att samtidigt skapa toxicitet i normala celler och vävnader. Försöken genomförs i dem mest relevanta mus modellerna för human icke – småcellig lungcancer samt primära lung organoid modeller. Jag kommer att kombinera dessa studier med en revolutionerande in vivo CRISPR-Cas9 platform för att genetiskt inhibera och validera nya måltavlor för läkemedelsbehandling av i lungcancer.

Hjärnstrukturen thalamus betydelse vid sjukdomar i centrala nervsystemet

Thalamus är en äggformad struktur i hjärnans mitt som tidigare har antagits huvudsakligen överföra information från sinnesorganen till hjärnbarken. Det verkar dock som att thalamus har en större betydelse för hjärnans funktion och att den spelar en viktig roll vid flera sjukdomar där förändringar i känsloliv, beteende och intellekt är dominerande. Syftet med projektet är att utforska hur thalamus är påverkat och på vilket sätt påverkan leder till symtom vid  hjärnsjukdomar såsom frontallobsdemens och schizofreni. Med avbildande tekniker undersöks förändringar i thalamus, i dess kemi, i de nervtrådar som binder samman thalamus och hjärnbarken, och kopplingarna till symtom. Förhoppningen är att resultaten kan bidra med ny förståelse för mekanismerna vid sjukdomar i centrala nervsystemet.

Risken för övervikt och fetma: Interaktioner mellan genetisk variation och miljö

Övervikt och fetma har ökat dramatiskt över den senare delen av 1900-talet fram till idag. I takt med ekonomisk utveckling har antalet medborgare som lider av övervikt och fetma även ökat i tidigare utvecklingsländer i Central- och Sydamerika, Kina och Indien. På den amerikanska kontinenten är situationen som mest dramatisk, 26% fetma (BMI > 30) hos vuxna, och Europa är inte långt efter. Denna ökning medför ökade risker för andra följdsjukdomar såsom hjärt/kärlsjukdom, typ 2 diabetes och cancer vilket kommer medföra enorma kostnader och belastningar på hälsa- och sjukvårdssystem. Sammansättningen av kroppsmassa är en komplex och mycket individuell; den bestäms av en mängd genetiska faktorer i samverkan med miljö. Ärftligheten har bedömts som hög utifrån tvillingstudier. Under den senaste eran av tekniska framgångar inom genetisk forskning som tillåter snabb analys av patienters hela arvsmassan så har 97 genetiska lokus identifierats, där den normala variationen i en patientgrupp kan kopplas till övervikt och fetma. Inom vårt forskningsprojekt undersöker jag hur dessa genetiska riskfaktorer samspelar med miljöfaktorer såsom livsstils, matvanor och fysisk aktivitet. Målet är att detta ska utveckla förståelsen för biologiska riskfaktorer för övervikt och leda till individanpassade interventioner för behandling och förebyggande av övervikt och fetma.