Nya metoder för behandling av cancer: Affibodybaserad målsökande terapi.

Kirurgi och extern strålterapi är de vanligaste behandlingsmetoderna av primära bröstcancertumörer, medan behandling av spridd bröstcancer, vanligtvis kräver ett annat tillvägagångssätt. En lovande strategi för behandling av spridd bröstcancer är genom en så kallad målsökning av cancerceller. Detta är baserat på molekylärt igenkännande av onormalt uttryckta antigener i cancerceller, i detta fall HER2. Olyckligtvis har ett stort antal bröstcancertumörer utvecklat resistens mot dessa målsökande läkemedel. I detta projekt avser vi att utveckla två nya lovande tekniker som ökar effektiviteten av målsökande läkemedel, riktad mot HER2-positiv bröstcancer. Dessa metoder innefattar kombination av nya målsökande agenter (Affibody molekyler) med cytotoxiska radionuklider, eller små läkemedelsmolekyler. På så sätt förstärker vi effekten av målsökande läkemedel mot spridd bröstcancer samt minskar resistensen. I framtiden kan denna teknik förhoppningsvis även kunna appliceras på andra cancersjukdomar, som har ett överuttryck av antigener på cellytan.

Identifiering av faktorer som påverkar känslighet för Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom karaktäriseras av en selektiv celldöd av särskilda grupper av nervceller i mellanhjärnan. Stigande ålder är den största riskfaktorn. Det är ännu ej känt varför vissa nervceller är känsliga medan andra är motståndskraftiga i Parkinsons sjukdom. Målet med min forskning är att identifiera faktorer inom nervceller som påverkar deras känslighet för degeneration, resultaten skulle kunna utnyttjas i framtida terapier för att bromsa sjukdomsutvecklingen. Jag kommer att undersöka likheterna mellan två grupper av nervceller som påverkas genom att isolera individuella celler från arkiverad mänsklig hjärnvävnad och analysera globalt genuttryck. För att förstå varför stigande ålder är en stor riskfaktor kommer vi att systematiskt analysera vävnad från olika åldrar. Denna analys kan identifiera känslighets-faktorer kopplade till den selektiva förlusten av nervceller i Parkinsons sjukdom. Dessa faktorer skulle i framtiden kunna moduleras för att förhindra fortsatt degeneration.

Nya markörer för multipel skleros

Multipel skleros är en allvarlig, kronisk och progressiv sjukdom där det saknas effektiv behandling. Anledningen till varför immunceller riktar sig mot kroppsegna friska nervceller i hjärnan och ryggmärgen, dvs utvecklar en så kallad autoimmunitet , är okänd. Jag kommer analysera specifika förändringar i arvsmassan hos patienter med multipel skleros, så kallad DNA-metylering och mikroRNAs, som är viktiga för genernas funktion. Målet med projektet är att förstå vilka förändringar av DNA-metylering och mikroRNAs som kan kopplas till immuncellernas autoimmunitet i multipel skleros. Jag hoppas att mitt projekt kommer att öka förståelsen för mekanismerna bakom multipel skleros och liknande autoimmuna sjukdomar. I långa loppet kommer den nya kunskapen bidra till att utveckla nya behandlingar och till identifiering av biomarkörer som kan tyder på sjukdomens svårighetsgrad och förlopp.

Mekanismer bakom bröstcancermetastasering

Det övergripande målet med projektet är att förstå de molekylära mekanismerna som leder till metastasering, alltså bildning av dottertumörer i andra organ i kroppen, vid bröstcancer. Spridd bröstcancer är ett stort problem för patienterna och det saknas effektiv behandling. Man tror att tumörer i allmänhet, även bröstcancertumörer, består av både “bra” och “dåliga” cellkloner där de senare är mer agressiva och sprider sig i kroppen. För det här projektet har en mängd prover från bröstcancerpatienter samlats ihop vid Karolinska Institutet. Både från primära tumörer såväl som från spridda dottertumörer. Med hjälp av DNA sekvensering kommer vi att skapa molekylära profiler av från flera genetiska regioner i samma prov. Genom att analysera profileringsresultaten kommer vi kunna lära oss mer om de molekylära egenskaperna hos de “dåliga” cellklonerna och därmed bättre förstå mekanismerna bakom bröstcancermetastasering.

Nya verktyg för att studera uppkomstmekanismer av blodkärlssjukdom i diabetes

Syftet med projektet är att öka förståelsen för hur diabetes påverkar endotelcellen, den cell i kärlväggen som är i direkt kontakt med blodet. Högt blodsocker och andra metabola rubbningar vid diabetes orsakar endotelförändringar. Dessa förändringar tros starta sjukdomsförlopp i kroppens blodkärl som i längden leder till hjärtinfarkt, stroke, njurskador och synrubbningar. Det finns idag inga behandlingar som specifikt förhindrar de diabetiska sjukdomsförloppen i kärlen. En av orsakerna är att det hittills varit svårt att samla relevanta vävnadsprov från diabetes patienter för att studera sjukdomsmekanismerna. I detta projekt vill vi studera endotelceller från diabetes patienter och friska individer som odlas från omogna celler i blodet. Målet är att kartlägga hur diabetes påverkar endotelcellernas funktion, bland annat genom att studera kemiska modifieringar av arvsmassan som påverkar vilka gener avläses.

Genetiska och cellulära förändringar vid uppkomst och behandling av akut leukemi

Akut lymfatisk leukemi är den vanligaste cancerformen hos barn, men kan uppkomma i alla åldrar. Trots förbättrad överlevnad jämfört med tidigare får en betydande andel återfall, där prognosen är dålig. Även överlevare utan återfall riskerar att drabbas av svåra biverkningar till följd av cellgiftsbehandlingen. Ytterligare en grupp svarar dåligt på nu tillgängliga behandlingar, vilket understryker behovet av nya och mer riktade läkemedel. I detta projekt kommer jag att kombinera detaljerad genetisk information från cancercellerna med experimentella modeller, där relevanta sjukdomsmekanismer kan identifieras. Jag kommer även att studera hur olika cancerläkemedel påverkar de mekanismer vi identifierar. Målsättningen är att på ett bättre sätt använda nu tillgängliga behandlingar samt att hitta mål för nyutvecklade terapier.

Genetiska studier av tidig fosterdöd – för kunskap om fosterutveckling och sjukdom

Forskningsprojektet syftar till att identifiera och karaktärisera genetiska avvikelser som kan leda till fosterdöd genom att kartlägga  arvsmassan i drabbade familjer. Varje vecka föds nio döda barn i Sverige vilket betyder att omkring 450 barn/år dör i slutet av graviditeten. Många komplikationer kan leda till tidig fosterdöd och i de flesta av fallen är den genetiska orsaken okänd. Forskningsprojektet är fältövergripande och baseras på grundläggande forskning genom att identifiera genetiska orsaker till tidig fosterdöd och identifiera nya signalvägar och gener som är viktiga för utveckling och embryogenes. Målen är förbättrad fosterdiagnostik och ökad kunskap och förståelse för de gener som är viktiga för fosterutvecklingen.

Kan immunstimulerande behandling varaktigt bota kronisk myeloisk leukemi?

NK-celler är en typ av celler som är viktiga för immunförsvaret. Syftet med projektet är att undersöka om en immunterapi som stimulerar NK-celler kan vara värdefull för patienter med kronisk myeloisk leukemi (KML), en typ av blodcancer. Behandlingen består av immunstimulerande interleukin-2 (IL-2) och histamindihydroklorid (HDC), som upphäver en immunhämmande mekanism. Immunterapin är kraftigt NK-cellsstimulerande och är godkänd för att förhindra återfall vid akut myeloisk leukemi (AML). KML-patienter behandlas vanligtvis livslångt med läkemedlet imatinib och resistensutveckling förekommer. Försök att avsluta imatinib hos patienter med gott behandlingssvar visar att majoriteten återfaller i sjukdom. De patienter som förblir sjukdomsfria kännetecknas dock av fler och mer funktionella NK-celler. Vår hypotes är att immunstimulering med HDC/IL-2 kombinerat med imatinib ska möjliggöra varaktig bot hos en större andel KML-patienter. Projektet innefattar såväl klinisk prövning av HDC/IL-2 kombinerat med imatinib som laborativa studier av NK-cellsfunktion.

Utveckling av genetiskt modifierade musmodeller av klarcellig njurcancer

Njurcancer är den tolfte vanligaste cancerformen i världen och mest frekvent förekommande i Nordamerika och Europa. Den vanligaste formen av njurcancer är den så kallade klarcelliga njurcancern , som har sitt ursprung i njurepitelet och som står för de flesta dödsfallen hos patienter med njurcancer. Inaktivering av genen VHL är den första genetiska händelsen i klarcellig njurcancer, dock är inaktivering av VHL i möss inte tillräckligt för att orsaka sjukdomen. Den näst vanligaste mutationen efter VHL har beskrivits i genen PBRM1. Genetiskt modifierade musmodeller som hittills rapporterats kombinerar VHL förlust med andra mutationer leder inte heller till cancerutveckling. Detta projekt syftar till att utveckla en genetiskt modifierad musmodell av klarcellig njurcancer genom användning av CRISPR/Cas9 teknologin, in vivo. På detta sätt kan vi testa nya behandlingsstrategier, inklusive kombinationsterapier. Senaste framstegen inom in vivo genredigering med CRISPR/Cas9 gör det möjligt att snabbt skapa nya musmodeller för cancer. Mitt projekt fokuserar på att utveckla en musmodell genom att inaktivera både VHL och PBRM1 i kombination med inaktivering av andra.

Att slå ut endogena antioxidanter som behandling för lung-cancer

Rön från nya studier visar att cancerceller ökar sin inneboende antioxidant produktion som en stressrespons mekanism, vilket tyder på att höga nivåer av reaktiva syreradikaler kan bromsa tumörutveckling. Jag kommer att testa om det är möjligt att hämma utvecklingen av lungcancer genom att minska kroppsegna antioxidanter via blockering av Nrf2/Keap1 signalvägen utan att samtidigt skapa toxicitet i normala celler och vävnader. Försöken genomförs i dem mest relevanta mus modellerna för human icke – småcellig lungcancer samt primära lung organoid modeller. Jag kommer att kombinera dessa studier med en revolutionerande in vivo CRISPR-Cas9 platform för att genetiskt inhibera och validera nya måltavlor för läkemedelsbehandling av i lungcancer.