Ketamins snabbverkande antidepressiva effekt

I kliniska studier har man de senaste åren funnit att läkemedlet ketamin, som ursprungligen har tagits fram som ett narkos-preparat, har en mycket kraftfull antidepressiv effekt på patienter som inte svarar på vanlig antidepressiv behandling. Intressant nog sätter effekten av ketamin in mycket snabbt, inom några timmar, till skillnad från vanliga antidepressiva läkemedel där det vanligen dröjer flera veckor innan full effekt uppnås. Den antidepressiva effekten av en enda dos ketamin räcker i dagar upp till veckor, långt efter det att läkemedlet  eliminerats ur kroppen. Detta tyder på att ketamin ger upphov till långvariga förändringar i hjärnans signalering. Dock är den exakta verkningsmekanismen ännu inte känd.I mitt forskningsprojekt ska jag studera hur ketamin påverkar cellerna i hjärnområdet hippocampus, en viktig region för minnesfunktioner i hjärnan som är påverkad vid depression. Framförallt ska jag studera hur uttrycket av så kallade AMPA receptorer förändras. Jag kommer att använda genetiskt modifierade möss som saknar vissa specifika gener för att studera deras förmåga att svara på ketamin för att få en förståelse av verkningsmekanismen. Dessa studier kommer även att kompletteras med biokemiska och fysiologiska analyser på nervcellernas aktivitet. En ökad kunskap om hur ketamin förmedlar sin snabba och potenta antidepressiva effekt ger viktig information för utvecklingen av nya och bättre antidepressiva läkemedel.

Rollen för Wig-1 i p53-beroende tumörsuppression

Tumörsuppressorgenen p53 är den mest frekvent muterade genen i cancer, men trots intensiv forskning är det ännu oklart exakt hur proteinet p53 förhindrar utveckling av cancer. Wig-1 regleras av p53 och kodar för ett RNA-bindande protein. Målet med min forskning är att undersöka om detta protein kan bidra till den cancersuppressiva effekten av p53. Jag ska först studera hur felaktig reglering av Wig-1  påverkar tumörutveckling in vivo i två musmodeller och tänkbara tumörhämmande effekter av Wig-1 in vitro. För detta använder jag mig av celler som är defekta med avseende på två p53-medierade tumörsuppressor-vägar, nämligen cellcykelblockad och apoptos. En kombination av dessa in vitro och in vivo-studier på Wig-1 kommer ge värdefull information om den roll Wig-1 kan spela  och även förbättra kunskapen om hur p53 motverkar cancer, vilket på längre sikt kan få betydelse för nya cancerbehandlingar.

Immunförsvarets roll vid bärarskap och sekundär lunginflammation med pneumokocker

Den egna kroppens immunsvar orsakar många av symptomen vid lunginflammation och kan ibland bidra till att man dör. Trots detta vet vi väldigt lite om vilka immunceller och inflammatoriska mediatorer som medverkar vid den inflammatoriska reaktionen vid pneumokock-orsakad lunginflammation. I detta projekt kommer jag att studera immunförsvaret; dels när vi symtomfritt bär omkring på bakterier (så kallat asymptomatiskt bärarskap), och dels då bakterierna orsakar lunginflammation och blodförgiftning. Till vår hjälp finns en ny musmodell för virus-inducerad lunginflammation med pneumokocker (så kallad sekundär lunginflammation). Med hjälp av denna modell kommer vi mer i detalj kunna karaktärisera immunsvaret under sjukdomsförloppet. Vi kommer även att ta bort specifika immunceller och faktorer för att kunna manipulera immunsvaret. Genom att bättre förstå immunsvaret vid symtomfritt bärarskap och under sjukdomsförloppet vid lunginflammation hoppas vi kunna identifiera nya behandlingsstrategier, som kan förbättra vårt immunförsvar vid allvarliga pneumokockinfektioner, såsom lunginflammation.

Kroppens sockerbalans: Fjärrstyrd modulering av glukoskänsliga nervceller i hypotalamus

I hjärnregionen hypotalamus finns glukoskänsliga nervceller som jobbar för att upprätthålla normala glukosnivåer och säkerställa att hjärnan har en konstant tillgång till de näringsämnen den behöver. Idag vet vi dock mycket litet om hur dessa glukoskänsliga nervceller fungerar, var de finns och vilka andra hjärnregioner de kommunicerar med. I detta projekt ämnar jag beskriva och kartlägga dessa glukoskänsliga celler. Jag kommer även använda en ny metod för att fjärrstyra nervceller med hjälp av radiovågor (”radiogenetik”) för att studera deras funktioner. Dessa studier kommer förhoppningsvis bidra till en ökad kunskap om hur hjärnan känner av och reglerar kroppens energinivåer, vilket är viktigt för att förstå och behandla metabola sjukdomar såsom typ 2-diabetes.

Undersökning av genetiken bakom blodcancer

Leukemi är en form av blodcancer. Leukemiceller är sjuka immunblodkroppar som inte fungerar som de skall och tränger ut friska blodceller. Under 2012 utvecklade 352 000 människor i världen leukemi och 265 000 dödsfall orsakades. Det är dessutom den vanligaste typen av cancer hos barn. Den exakta orsaken till leukemi är fortfarande okänd. Vi kommer att använda toppmoderna screeningsmetoder av hela genomet och musmodeller för leukemi för att hitta dem gener som är viktiga för utvecklingen av leukemi. Vårt mål är att förstå människans biologi bakom leukemi. Syftet med detta projekt är att forska inom ett område med tydlig klinisk och biologisk betydelse. Forskning inom området utlovar resultat som direkt kan påverka behandling och sjukdomsförloppet.

Studier av genomets organisationsprinciper

I utsträckt form är vårt DNA cirka två meter långt, men i kroppen får det plats i en cellkärna som har en diameter på bara ett fåtal mikrometer. Därmed krävs hård packning och välorganiserad uppackning av relevanta gener vid rätt tillfälle för att cellens ska växa och fungera. Hur genomet är organiserat och var olika gener och kromosomer befinner sig ger ledtrådar om hur gener regleras samt hur och när olika gener uttrycks. Det är sedan tidigare känt att aktiva kromosomer har en preferens för den centrala delen av cellkärnan och att de mindre aktiva kromosomer håller sig till utkanterna. Målsättningen med projektet är inte bara att se var kromosomer befinner sig utan också att studera hur de samverkar med varandra. Även kromosomernas interna struktur kommer studeras för att förstå hur de är packade i cellkärnan. DNA är för litet för att kunna ses direkt med ljusmikroskop. I projektet kommer vi därför hitta genernas position i tre dimensioner genom att märka dem med fluorescerande markörer som sedan avbildas med fluorescensmikroskopi. Metoden kallas för High Definition In Situ Hybridization (HD-FISH). De här mätningarna kommer sedan användas för att jämföra genetiska avstånd med fysiska (geometriska) avstånd och kan utgöra basen för matematiska och molekylära modeller för hur generna och kromosomerna är sammanpackade i cellkärnan.

Radionuklidmärkt bispecifik peptid för diagnostik och systemisk radionuklidterapi av spridd prostatacancer

Behovet av förbättrad diagnostik och behandling av spridd prostatacancer är mycket stort. Det övergripande syftet med projektet är att förbättra stadieindelningen av prostatacancer och bidra med en behandlingsstrategi för spridd hormonresistent prostatacancer. Vi avser att utveckla en radiojod-inmärkt bispecifik peptid som skulle kunna vara effektiv i att känna igen vissa molekylära strukturer i både tidigt och sent skede av prostatacancer. ”Bispecifik” innebär att peptiden både binder till en receptor som är överuttryckt i det tidigare stadiet av prostatacancer och samtidigt till ett antigen som är överuttryckt i de senare stadierna av cancern. På så sätt löser vi problemet med det heterogena uttrycket av molekylära mål i prostatacancer, vilket kan leda till att mer effektiva behandlingar.

Maligna hjärntumörer: Automatisk klassificering och gradering

Målsättningen med detta projekt är att utveckla en metod för automatisk och korrekt klassificering av tumörvävnad och strålskador på frisk vävnad. Dels för primär diagnostik av hjärntumörer och i uppföljningen av hjärntumörer samt för att kunna skapa optimala dosplaner för strålterapi med stor effekt på tumören, men utan att skada vital frisk vävnad. Detta kommer utföras genom att utveckla en metod för att mäta cellsammansättningen i hjärnvävnaden. Metoden kommer att baseras på en kombination av magnetresonansspektroskopi som ger ett mått på cellmetabolismen och kvantitativ magnetresonansbildtagning som ger ett mått på förhållanden mellan vatten och makromolekyler.

Sjukdomsutvecklingen av icke alkoholinducerad fettlever – betydelsen av proteinerna PC-TP och Them2

Fetma och fetmarelaterade sjukdomar såsom typ 2-diabetes och icke-alkoholorsakad fettlever är ett ökande problem i världen idag. Överkonsumtion av energi i form av mat och dryck leder till inlagring av fett (lipider) i andra celler än fettceller, vilket med tiden orsakar problem i cellernas normala metabolism och funktion. Detta forskningsprojekt syftar till att studera hur proteinfamiljen thioesteraser som spjälkar en viss typ av lipider bidrar till utvecklingen av insulinresistens i olika vävnader, bland annat i levern. Genetiskt modifierade möss som saknar thioesterasproteinet Them2 kommer användas som modellsystem, i vilket metabola signaleringsvägar och mekanismer kommer att studeras under olika metabola förhållanden. Forskningsprojektet kommer delvis kommer att utföras i Dr David E. Cohens laboratorium på Brigham and Women’s Hospital och Harvard Medical School i USA.

Kartläggning av prostatacancer för identifiering av cancermarkörer och ökad förståelse om sjukdomsmekanismer

I Sverige insjuknar omkring 10 000 män årligen i prostatacancer och cirka 2 500 män avlider till följd av sjukdomen. Vid diagnostillfället är det svårt att avgöra om patienten har en ofarlig tumör eller om den kommer att utvecklas till en livshotande cancer. Forskningsprojektet syftar till att identifiera biomarkörer kopplade till utveckling av prostatacancer, vilket i förlängningen kan leda till förbättrad diagnostik, prognostik och behandling. Inom projektet kommer bakomliggande mekanismer till aggressiv prostatacancer att kartläggas genom analys av vävnads- och blodprover från sjuka och friska personer. Genom att studera förändringar av metaboliter, proteiner och genuttryck skapar vi en biologisk bild av vad som sker i tumörerna under sjukdomsutvecklingen. Denna kartläggning kommer att ge oss ledtrådar till vad som sker när prostatacancer blir aggressiv och farlig för patienten.