Tumörer som förlorat genetisk diversitet används som måltavlor i ny cancerbehandling

Cancersjukdomar orsakas huvudsakligen av mutationer som uppkommit i viktiga gener som styr celldelningen. Sjukdomsprocessen drivs därmed av genetisk instabilitet och kan också påskyndas av att genetiskt material går förlorat. Det kan då uppstå ett läge där tumören är homozygot (en kopia) medan resten av kroppen är heterozygot (två kopior) för en viss genetisk variant. Den individuella genetiska variationen hos människor skulle kunna utnyttjas för att utveckla bättre skräddarsydda cancerbehandlingar. Projektets syfte är att hitta och utvärdera nya molekylära måltavlor baserat på förlust av genetisk variation. Förhoppningen är att uppnå en bättre terapeutiskt effekt. Därför kommer vi att utvärdera cellgifter som fungerar olika på olika genvarianter ska utvärderas och ska dessutom utreda om högre toxicitet fås i cancercellerna jämfört med normala celler.

Tarmflorans roll vid utveckling av graft-versus-host-sjukdom efter benmärgstransplantation

Målet med projektet är att utvärdera en ny behandlingsmetod för att lindra komplikationer hos patienter som genomgår en benmärgstransplantation. Den absoluta majoriteten av dessa patienter får en sådan transplantation som en del i behandling mot aggressiv blodcancer (leukemi). Den transplanterade benmärgen testas och matchas, men innehåller trots detta immunceller som gör att kroppen uppfattar mottagarens vävnader som främmande. Detta kan leda till allvarliga inflammationstillstånd i tarm, skinn och lever och kallas för Graft-versus-host-sjukdom (GvH). Tidigare studier har visat på en koppling mellan bakteriekomposition i tarmen och risk för att utveckla GvH-sjukdom. Huruvida manipulation av tarmfloran kan användas för att hämma utvecklingen av GvH-sjukdom är dock oklart. Med hjälp av kliniskt relevanta modeller kommer jag att testa om tillförsel av fördelaktiga bakteriestammar innan transplantation kan lindra utveckling av GvH-sjukdom.

Undersökning av kommunikation mellan mitokondrier och deras värdceller för att motverka åldrande, samt ålders- och mitokondrierelaterade sjukdomar

Mitokondrier är cellernas huvudsakliga energikälla, och kallas ibland cellernas kraftverk. Dysfunktionella mitokondrier har kopplats till åldrande och en rad sjukdomar och funktionsnedsättningar, inklusive Alzheimers och Parkinsons sjukdomar. Mitokondrierna är de enda organeller som har eget DNA, från vilket vissa RNA-typer och 13 olika proteiner bildas. Detta räcker emellertid inte alls för att mitokondrierna ska fungera; man har uppskattat att cirka 1500 proteiner behövs. Det stora flertalet bildas från vårt ”vanliga” DNA som finns i cellernas kärna. Dessa proteiner transporteras med hjälp av en ”kemisk adresslapp” från cellens cytoplasma till mitokondrierna, för att integreras med de proteiner som bildats lokalt i mitokondrierna. En fungerande elektrontransportkedja kan sedan bildas, och cellandning, så kallad oxidativ fosforylering, äger rum. För att mitokondriernas och cellkärnans aktiviteter ska koordineras behövs antagligen någon slags kommunikation. Dysfunktionella mitokondrier kan även behöva signalera behov av hjälp med reparation eller avlägsnande, samt varna omgivningen för skadliga biprodukter som kan orsaka oxidativ stress. Det främsta målet med min forskning är att förstå sättet på vilket mitokondrier och cellkärnan kommunicerar med varandra. Den kunskapen skulle kunna användas för att designa läkemedel som ingriper i denna kommunikation med syfte att motverka mitokondriell dysfunktion och åldrande. I studien kommer olika transgena musmodeller för mitokondriell dysfunktion och åldrande att användas. I ett translationellt steg avser jag därefter att testa verksamma substanser i cell-linjer från patienter med mitokondriella sjukdomar.

Funktionen av mastceller i kronisk obstruktiv lungsjukdom

Minst en halv miljon svenskar lider av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Sjukdomen karakteriseras av luftvägsinflammation, som i de flesta fall är orsakad av rökning. Det är dock inte klarlagt vilka mekanismer som driver sjukdomsförloppet och det saknas specifikt riktad medicinsk terapi. Mastceller är ackumulerade i lungvävnaden hos KOL-patienter, men det är fortfarande okänt om dessa immunceller bidrar till sjukdomsförloppet. Syftet med forskningsstudien är att öka kunskapen om KOL genom att undersöka den funktionella roll mastceller spelar i sjukdomen. Studierna förbättrar kunskaperna om KOL genom att kombinera karakterisering av mastceller i vävnadsprover med cellodlingsförsök samt nya experimentella modeller. Förhoppningen är dessa studier leder till utveckling av nya behandlingsalternativ som bromsar sjukdomsförloppet.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.

Förebyggande av sexuella övergrepp mot barn genom förbättrad riskbedömning och behandling av män med tändningsmönster mot barn

Sexuella övergrepp mot barn är till skada för offren, ger upphov till lidande bland anhöriga, men kan också leda till negativa effekter för förövarna med rättslig påföljd och psykosociala konsekvenser. Med det här forskningsprogrammet vill vi förbättra riskvärdering och behandling av män med sexuellt tändningsmönster mot barn så att risken minskar att övergrepp begås. Vi avser att (1) testa ett nytt läkemedel som vi tycker har en lovande profil för akutbehandling, (2) försöka identifiera biologiska markörer för risk att begå sexuella övergrepp mot barn, (3) göra en medicinsk-etisk och juridisk analys av den här typen av forskning och behandling, samt (4) kartlägga folkhälsoekonomiska långtidseffekterna av sexuella övergrepp mot barn i Sverige.

Delar alla psykiatriska problem samma ursprung?

Målet med detta projekt är att undersöka om det finns en gemensam nämnare för olika tillstånd av mental ohälsa och psykiatriska sjukdomstillstånd. Jag kommer undersöka denna möjliga gemensamma nämnares genetiska och miljömässiga ursprung, hur den utvecklas över tid, och vad den leder till. Det svenska tvillingsregistret och över tre miljoner individer ifrån generationsregistret ligger till grund för undersökningarna.. Detta projekt är viktigt för att utöka förståelsen för om gemensamma biologiska processer kan bidra till olika psykiatriska sjukdomstillstånd. Dessutom skulle mer generella behandlingar kunna utvecklas istället för enbart behandlaspecifika diagnoser.

Fria syreadikaler i blodkärlen och utvecklingen av högt blodtryck – specifika studier av enzymet NOX-5

Förekomsten av högt blodtryck ökar stadigt världen över och är den viktigaste bakomliggande orsaken till hjärtinfarkt, stroke och njurskador. Tillgängliga behandlingar för högt blodtryck är endast delvis effektiva i att förebygga dessa följdsjukdomar vilket gör det viktigt att hitta nya måltavlor för behandling. Det har länge varit känt att fria syreradikaler, så kallad oxidativ stress, spelar en avgörande roll för att förändra funktionen hos blodkärlen och är därmed en orsak till högt blodtryck. I blodkärlen finns specifika proteiner, som kallas NADPH-oxidas (NOX), som har till uppgift att producera fria syreradikaler. Detta är en del av blodkärlens normala funktion men vid högt blodtryck sker en onormal aktivering vilket ger förhöjda nivåer av fria syreradikaler. Detta projekt avser att undersöka hur en nyligen upptäckt variant, NOX-5, regleras och hur detta enzym bidrar till förändringar i blodkärlen.

Nya mekanismer för insulinresistens inducerad av immunsupprimerande läkemedel

Patienter som organtransplanteras måste behandlas med immundämpande läkemedel under resten av livet för att inte stöta bort det nya organet. Vid behandling med dagens immundämpande läkemedel har man sett en ökad risk att utveckla diabetes och blodfettsrubbningar. I detta projekt kommer vi att studera de effekter som två vanliga immunhämmande läkemedel, cyklosporin A och takrolimus, utövar på kolhydrat- och fett-omsättningen i fettvävnad. I våra experiment kommer vi att använda mänskliga fettceller från underhudsfett. Vi undersöker effekterna av de immundämpande substanserna på cellernas glukos- och lipidmetabolism och uttryck av viktiga gener som reglerar metabolismen. Resultaten kommer att bidra till en bättre förståelse av de orsakerna till utvecklingen av diabetes och blodfettsrubbningar vid behandling med immunhämmande läkemedel. Därmed skulle utveckling av läkemedel med mindre biverkningar av den typen bli möjlig på sikt.

Prediktionsmodellering av biverkningar efter strålbehandling: Effekter av dos till flera strukturer

Idag ges strålbehandling vid olika cancersjukdomar utifrån kunskaper om vilken dos som behövs för att få bort tumören och dosen som enskilda anatomiska organ eller strukturer tål utan att orsaka allvarliga biverkningar. Behandlingen leder dock ofta till att flera organ eller strukturer bestrålas samtidigt men kunskapen om hur antalet och svårighetsgraden av biverkningar förändras i samband med detta är begränsad. Målsättningen med min forskning är att utveckla matematiska och statistiska modeller som beskriver sambandet mellan dos till flera strukturer och biverkningar efter strålbehandling. Sådana modeller kan användas för att utforma strålbehandlingen utifrån patienters specifika anatomi så att färre biverkningar uppstår utan att möjligheten till bot äventyras. Min förhoppning är att denna forskning ska ge fler canceröverlevare ett normalt liv efter behandlingen.

Betydelsen av glutamintransportörer för reglering av glutamatnivåer i hjärnan

Regleringen av glutamatnivåerna i hjärnan är livsviktigt och om detta system rubbas leder det till sjukdomar så som beroende, depression och ångest. Mitt mål är att bidra till ökad förståelse för hur dessa sjukdomar fungerar och därmed också hur läkemedel kan utvecklas. Nervcellerna i hjärnan bildar nätverk, som reglerar allt ifrån andning till minne och medvetande. Glutamat är en av de viktigaste signalsubstanser i hjärnans nätverk, och är inblandad i en rad olika sjukdomstillstånd. I det här projektet avser jag att studerar glutamintransportörer i hjärnan som är väldigt viktiga eftersom de reglerar glutamatnivåerna. I vår forskning analyserar vi hur specifika nätverk styr olika beteenden genom att använda möss i vilka vi inaktiverar olika transportörer som reglerar glutamin och glutamatnivåer i cellerna.Postdoktoralt stipendium tack vare bidrag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare.