Kartläggning av ett specifikt cancerrelaterat protein för säkrare cancerbehandlingar

PARP-proteiner har många viktiga funktioner i vår kropp; bland annat kontrollerar de reparation av skadad arvsmassa i våra celler. I människa finns 17 olika PARP-proteiner, av vilka PARP-1 är det mest kända och bäst undersökta. Att hämma PARP-1 har visat sig hjälpa mot bröstcancer och det pågår flera kliniska studier med PARP-1-hämmare. De slår dock inte bara mot PARP-1 utan även mot flera av de andra av PARP-proteinerna, vars funktioner vi idag vet väldigt lite om. I mitt projekt kommer jag att detaljstudera proteinet PARP-4 för att bättre förstå dess funktion och hitta andra proteiner som samverkar med PARP-4 och andra PARP-proteiner. Min målsättning är att detta ska bidra till att förbättra behandlingsmöjligheterna för cancer.

Stamcellernas betydelse vid hjärntumörsutveckling

I Sverige diagnosticeras drygt tusen personer per år med hjärntumör. Denna cancerform förekommer i alla åldrar, men är vanligast hos äldre människor. Vissa tumörer är elakartade, vilket innebär att de kan sprida sig till andra delar av kroppen. Andra är mera godartade och växer lokalt, vilket dock kan medföra allvarliga konsekvenser i nervsystemet. Tumörer kan vara behandlingsresistenta och återbildas efter behandling. Min forskning syftar till att förstå var och hur de enskilda tumörcellerna uppstår. Denna nya kunskap lägger en grund för utveckling av behandling som är direkt riktad mot tumörcellernas ursprung. För att åstadkomma detta kommer jag att studera celldelningen i hjärnans stamceller och att följa de enskilda cellernas färd i hjärnan. Jag hoppas med detta kunna öka vår kunskap för hur hjärntumörerna uppstår, överlever och utvecklas.

Betydelsen av muskelcellerna i blodkärlsväggarna för hjärtkärlsjukdomar

Blodkärlens främsta funktion är att leverera syresatt blod till kroppens organ, en funktion som är livsnödvändigt för alla däggdjur. Kring blodkärlen finns en speciell sorts muskelcell, de vaskulära glattmuskelcellerna, som är specialiserade på att ge stadga och elasticitet för blodkärlen. När dessa signalerar felaktigt kan det leda till en rad sjukdomar såsom åderförkalkning, stroke och högt blodtryck. Min forskning är inriktad på att förstå hur dessa processer fungerar. Jag är särskilt intresserade av ett speciellt protein, Notch3, som har visat sig kunna reglera mognad och utveckling av vaskulära glattmuskelceller. Man har tidigare upptäckt att nivåerna av detta protein ofta är felreglerat i olika vaskulära sjukdomar. I mitt projekt kommer jag nu att försöka förstå hur denna felreglering bidrar till sjukdomsprocessen, något som i framtiden skulle kunna leda till nya behandlingsmetoder.

Funktionella och molekylära studier av modifieringen av arvsmassan i myelinproducerande celler i nervsystemet

Biokemiska modifieringar av arvsmassa (DNA) och proteiner spelar en avgörande roll för organismens överlevnad, men även för sjukdomsuppkomst. Om liknande modifieringar av ribonukleinsyra (RNA) fyller någon funktion är ännu inte känt. Man har dock nyligen visat att en viss sorts biokemisk modifiering, som kallas för metylering, sker på proteinkodande RNA (mRNA) i större utsträckning än man tidigare trott. Jag kommer i mitt projekt att studera mekanismerna bakom denna typ av mRNA-modifiering i en speciell sorts hjärnceller; oligodendrocyter. Dessa hjärnceller har en unik förmåga att förse nervcellerna med en isolering (myelin) som gör att en nervimpuls kan fortplanta sig fortare, men tros även ha betydelse för nervcellernas överlevnad och motståndskraft. Vid flera olika neurologiska och psykiatriska sjukdomstillstånd, till exempel multipel skleros och schizofreni, finns avvikelser i myeliniseringen. Mitt mål är att klargöra betydelsen av mRNA-metyleringen för oligodendrocyternas mognadsprocess och myelinproduktion.

Betydelsen av enzymet D2 för cancercellers överlevnad

Då friska celler omvandlas till cancerceller sker stora förändringar i cellens ämnesomsättning som möjliggör ohämmad celldelning. Många av dagens kemoterapier dödar cancerceller genom att blockera så kallade enzymer som reglerar ämnesomsättningen. Tyvärr är dessa enzymer också viktiga för friska celler, exempelvis i mag-tarm-kanalen, vilket orsakar besvärande biverkningar. Vi har identifierat att ett enzym vi kallar ”D2” som finns i ovanligt stor mängd i cancerceller jämfört med friska celler. Blockering av D2 dödar cancerceller i laboratoriet, men vi vet ännu inte varför detta sker. Mitt forskningsprojekt kommer att fokusera på varför D2 är nödvändig för cancercellens överlevnad och dess roll i cellens ämnesomsättning. Målsättningen är att ta reda på om D2 är en lämplig måltavla för framtida cancerläkemedel.

Konsekvenser av lymfom och leukemier för annan sjuklighet och arbetsförmåga

Det finns många studier som visar på att social och ekonomisk samhällsställning påverkar canceröverlevnaden, vilket talar för att det finns ojämlikheter i vården. I detta projekt kommer jag att undersöka överlevnadsskillnader i olika samhällsgrupper för personer med elakartade blod- och lymfsjukdomar och se i vilken utsträckning de kan förklaras av annan samsjuklighet,  socioekonomisk ställning eller miljöfaktorer. Fokus vid blod- och lymfsjukdomar har under senare tid skiftat från att enbart bota till att även optimera behandlin, för att minska behandlingsbiverkningar. Hos patienter med Hodgkins lymfom kommer jag att undersöka sjukskrivningsförekomst hos canceröverlevare jämfört med befolkningen i övrigt, finna markörer för sjukskrivningsrisk och kartlägga sjukskrivningsorsaker, så att förbättrade rehabiliteringsprogram kan utvecklas.

Identifiering av förändrade arvsanlag bakom risken för blodcancer

Ärftliga faktorer påverkar risken för många sjukdomar hos människor, men det gäller även hundar. Hundar lever i samma miljö som människor och drabbas av liknande sjukdomar. Selektiv avel har skapat en låg grad av ärftlig variabilitet inom olika hundraser. Det förbättrar avsevärt möjligheten att hitta sjukdomsdrivande förändringar i arvsanlag. I mitt projekt kommer jag att fokusera på två olika cancerformer som drabbar blod- och immunsystemet; lymfom och hemangiosarkom. Sjukdomarna drabbar både hundar och människor. Syftet är att identifiera de exakta arvsanlagen som gör att vissa hundraser är speciellt drabbade.  Genom att undersöka motsvarande arvsanlag hos människor som drabbats av samma cancerformer kan man fastställa om de även har betydelse för cancerrisk hos människor. Den kunskapen är nödvändig för att kunna ta fram bättre och mer specifika behandlingar för både hundar och människor.

Kartläggning av det tidiga läkningsförloppet efter hälseneruptur

Hälseneruptur är vanligt och förekomsten ökar. Det råder starkt delade meningar om hur den bästa behandlingen ser ut. Syftet med mitt projekt är att kartlägga vilka faktorer som är viktiga i det tidiga läkningsförloppet, dels genom att studera senceller från patienter och dels genom en klinisk studie. Cellstudierna används för att studera hur olika arvsanlag (gener) påverkar det tidiga förloppet när en ny sena bildas. Den kliniska studien kommer jämföra hur olika grader av belastning och rörelseträning tidigt under läkningen efter en hälseneskada på verkar slutresultatet.  Resultaten kommer förhoppningsvis att leda till ny kunskap om optimal rehabilitering efter senskador, men även ge en ökad förståelse för bindvävsläkning och hur den påverkas av träning.

Kartläggning av hur olika förändringar i bröstcancergenen BRCA2 påverkar cancerrisken

Kvinnor med ärftliga förändringar (mutationer) i bröstcancergenen BRCA2- har en risk på 60-80% att utveckla bröstcancer. Trots att hundratals olika förändringar i BRCA2-genen har beskrivits är mycket lite känt om på vilket sätt dessa förändringar påverkar proteinfunktionen och därmed mekanismen för den ökade cancerrisken. BRCA2-proteinet främsta uppgift är att reparera skadat DNA för att undvika instabilitet i arvsmassan, ett kännetecken för cancer. Celler med nedsatt BRCA2 aktivitet har en sänkt toleransnivå för toxiska substanser. Jag studerar hur olika BRCA2-mutationer påverkar proteinets funktion med syftet att kartlägga vilka BRCA2-mutationer som har potential att driva tumörtillväxt. Ett ökat kunnande om BRCA2-proteinet kan öppna upp för nya behandlingsstrategier, särskilt för familjär bröst- och äggstockscancer.

Mekanismer för inflammatorisk njursjukdom

IgA-nefrit är en vanlig njursjukdom som med tiden ofta leder till behov av dialys och transplantation av ny njure. Idag finns det ingen botande behandling, vilket har sin orsak i att vi vet för lite om bakomliggande sjukdomsmekanismer. Det är känt att patienter med denna sjukdom har förändringar i en del av sitt immunförsvar som leder till att antikroppar (immunoglobulin A) ansamlas i njuren, men då dessa förändringar även kan finnas hos individer utan sjukdomen kan det inte förklara hela sjukdomsbilden. Jag vill förstå de bakomliggande orsakerna till sjukdomen genom att i detalj studera vad som sker på molekylnivå i njuren vid IgA-nefrit. Denna information är även av stor vikt för att kunna hitta nya läkemedel.